インスリン受容体を阻害する糖脂質に着目した糖尿病の新しい病態診断指標の開発

开发新的糖尿病诊断指标,重点关注抑制胰岛素受体的糖脂

基本信息

  • 批准号:
    11877418
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1999 至 2001
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

糖尿病(DM)患者では、インスリン抵抗性が高率に出現する。研究代表者は、その原因を受容体の周辺環境に求め、細胞膜に存在する糖脂質を研究してきた。すなわちインスリンは細胞膜上の受容体に結合し、そのチロシンキナーゼ活性(InsRK)を高めて作用を発現するが、ある種の糖脂質、すなわち2→3sialosyl-paragloboside(SPG)とsialosyl-norhexaosyl-ceramide(SnHC)がInsRK活性を特異的に阻害することを明らかにしている。昨年度までは、これらの糖脂質が実際にヒト脂肪組織に存在し、2型DM患者で高度に発現していることを報告した。引き続き今年度は、皮下脂肪と内臓脂肪についてDM患者と非DM患者で比較検討を行った。某院外科入院患者から十分なインフォームド・コンセントを得た上で、腹部悪性腫瘍の摘出時に、非腫瘍部分から内臓脂肪と、臓器摘出によって過剰となった皮膚より皮下脂肪を、それぞれ約1グラム採取した。脂肪組織をホモジェネートし糖脂質を抽出の後、Folch分配法で糖脂質画分を得、高分解能薄層クロマトグラフィーで分離定量を行った。その結果、皮下脂肪ではSnHCの発現が糖尿病患者で多くみられたのに対し、内臓脂肪では糖尿病の有無に関わらずSPGとSnHCが高度に発現していることが判明した。さらに内臓脂肪にはSnHCより長い糖鎖をもつネオラクト系ガングリオシドが認められた。すなわち内臓脂肪と皮下脂肪では糖脂質組成が異なることが確認された。一方、糖尿病の有無が内臓脂肪の糖脂質に明らかな差を生じ得なかった理由は、以下のように考えられる。すなわち、内臓脂肪は門脈に至る前の血流で栄養されており、皮下脂肪に比べると常に高血糖状態に曝される。脂肪細胞内に取り込まれるグルコースを制限し、インスリン感受性を皮下脂肪よりも下げるには、糖尿病型の糖鎖パターンの方が合目的的と考えられる。この仮説を検証するには腸間膜循環系での血糖値の検討が必要と思われ、今後も引き続き解析を進める予定である。
糖尿病 (DM) 患者经常出现胰岛素抵抗。主要研究人员一直在研究细胞膜中存在的糖脂,寻找受体周围环境的原因。换句话说,胰岛素与细胞膜上的受体结合并增加其酪氨酸激酶活性(InsRK)以发挥其作用,但胰岛素也与细胞膜上的受体结合并增加其酪氨酸激酶活性(InsRK)。结果表明 SnHC) 特异性抑制 InsRK 活性。直到去年,我们才报道这些糖脂实际上存在于人体脂肪组织中,并且在 2 型糖尿病患者中高表达。今年,我们继续对糖尿病和非糖尿病患者的皮下脂肪和内脏脂肪进行了比较研究。在获得某外科医院住院患者的充分知情同意后,在切除腹部恶性肿瘤时,收集了来自非肿瘤区域的约1盎司内脏脂肪以及因器官切除而产生的多余皮肤的皮下脂肪。 。将脂肪组织匀浆并提取糖脂后,采用Folch分配法获得糖脂级分,并采用高分辨率薄层色谱法进行分离和定量。结果发现,在糖尿病患者的皮下脂肪中,SnHC的表达频率更高,而在内脏脂肪中,无论是否患有糖尿病,SPG和SnHC都高表达。此外,在内脏脂肪中还发现了新乳神经节苷脂,其糖链比 SnHC 更长。即,确认内脏脂肪和皮下脂肪的糖脂组成不同。另一方面,内脏脂肪糖脂根据糖尿病的有无而没有明显差异的理由被认为如下。也就是说,内脏脂肪在到达门静脉之前就受到血流的滋养,并且与皮下脂肪相比,始终处于高血糖状态。与皮下脂肪相比,糖尿病型碳水化合物链模式被认为更适合限制脂肪细胞对葡萄糖的摄取并降低胰岛素敏感性。为了验证这一假设,似乎有必要检查肠系膜循环系统中的血糖水平,我们计划在未来继续进行这一分析。

项目成果

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