難薬剤耐性多機能ハイブリッド抗HIV剤の開発及びエイズ治療への試み

耐药多功能混合抗HIV药物的研制及治疗艾滋病的尝试

基本信息

批准号：
10180223
负责人：
庄司省三
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10180223/
关键词：
HIV-1 HIV-1 Tat NF-kB

项目摘要

HIV固有の産物に直接作用する阻害剤等はウイルスの持つ易変異原性のため,耐性ウイルスの出現を容易にし,人類のエイズ制圧の夢を打ち砕いている.エイズウイルスの爆発的な転写は,細胞の転写活性化タンパク質nuclear factor kB(NF-kB)及びHIV-1transactivator(Tat)によって営まれる.この爆発的転写を抑えるために,申請者らは,細胞性因子とウイルス因子を同時に抑える手段を考え,NF-kBとTatの活性チオール基に注目した.NF-kBのチオール基はNF-kBの活性化,核酸への結合に必須であり,Tatのチオール基はZn-フィンガー形成に必須である.1剤で両活性を阻害できれば,HIVの爆発的増殖を抑制することができる.チオール基との反応は,-S-S-形成反応,-S-S-交換反応が最も効果的であるので,生体内・天然に存在するジスルフィド化合物を調べ,チアミンの前駆体として化学合成されたチアミンジスルフィドのジミリストイル化合物力高い抗HIV活性を有することを発見した.本剤は,チアミンジスルフィドの2水酸基に2ミリストイル基を導入し,脂質移行性及び-S-S-の反応性を高めた化合物で,培養細胞に対する細胞毒性は著しく低い.マウスに対する急性毒性(LD50)は,630mg/kgで,サルエイズに対してはLD50の1/20量で十分に有効で,エイズ発症サルに対し,投与開始2週間後からCD4陽性細胞の著しい上昇とCD8陽性細胞増加が認められ,血液中からSIVが検出限界以下に低下し,その作用は約6ヶ月間続いた.現在,製剤化について検討中である.

由于病毒的致突变性，直接作用于HIV特异性产物的抑制剂促进了耐药病毒的出现，粉碎了人类根除艾滋病的梦想。艾滋病病毒的爆炸性转录是细胞转录激活蛋白核因子kB(NF-kB)和HIV-1反式激活子(Tat)为了抑制这种爆炸性的转录，申请人考虑了同时抑制细胞因子和病毒因子的方法，并且我们将注意力集中在活性硫醇基团上。 NF-kB 在 NF-kB 的激活及其与核酸的结合中发挥作用。 Tat的硫醇基团对于锌指的形成至关重要。如果可以用单一药物抑制这两种活性，则可以抑制HIV的爆炸性增殖。与硫醇基团的反应导致形成-S-S-。由于-S-S-交换反应是最有效的，我们研究了生物体中天然存在的二硫化物，并确定它们是硫胺素的前体。研究发现，化学合成的二硫化硫胺素二肉豆蔻酰化合物具有较高的抗HIV活性，是一种具有增强毒性的化合物，对培养细胞具有极低的细胞毒性（LD5）。 0) 在 630 mg/kg LD50 的 1/20 剂量下对猴艾滋病足够有效，两周后在艾滋病猴体内观察到 CD4 阳性细胞和 CD8 阳性细胞显着增加。开始给药后，发现血液中的SIV下降至检测限以下，效果持续约6个月。目前，我们正在考虑研制一种制剂。