生体のN-ミリストイル化反応阻害を介するエイズウイルス形成制御

通过抑制生物 N-肉豆蔻酰化反应控制艾滋病病毒的形成

基本信息

批准号：
09258217
负责人：
庄司省三
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09258217/
关键词：
HIV-1 N-Myristoylation Bystander effect

项目摘要

HIV-1固有の産物に直接作用する阻害剤等はウイルスの持つ易変異原性のため,耐性ウイルスの出現を容易にし,人類のエイズ制圧の夢を打ち砕いている。そこで,申請者等は細胞性因子に一次的に作用し,その結果,bystander効果(一つの事象が、周囲に影響を及ぼす効果)的にHIV-1を不活性化する生化学的反応を考え,蛋白質のN-ミリストイル(N-Myr)化反応に着目した。N-Myr化阻害剤(N-Myr-GOA)を用いて,HIV-1感染細胞におけるgag蛋白質のN-Myr化を阻害した結果,gag前駆体蛋白質の細胞内蓄積及び娘ウイルスの感染性消失が認められた。また,電子顕微鏡による形態観察により,N-Myr化阻害剤処理感染細胞から不完全ウイルス粒子の出芽像が観察されたことから,N-Myr化は,感染性獲得のための必須の修飾であることを明らかにした。さらに,免疫電顕法による形態観察の結果,bystander効果的なenv蛋白質発現抑制が認められた。N-Myr化は、原核細胞では認められない反応であるが真核生物では普遍的に存在する極めて重要な反応で生命維持に無機的・基本的に必須である。この反応に基づく情報伝達が阻害されても、別経路で生命を維持する修復機構が真核生物ではととのっている。ウイルスの感染・発現・産生する過程において、発現後、直ちに起こる最初の翻訳時修飾がN-Myr化反応で宿主細胞の装置で行われる。このN-Myr化を阻害すると細胞側も障害を受けるが修復機構で正常な情報伝達がなされ、細胞は正常機能を発揮する。しかし、ウイルスはこれにとって変わる修復経路を有せず、その効果が次から次へと伝達され、最終的には遺伝子発現阻止まで到達する(bystander効果)。本研究により,bystander効果剤が画期的な抗エイズ剤になりうることを明確にした。

直接对HIV-1特异性产品起作用的抑制剂是由于该病毒的易诱变性，促进了抗性病毒的出现并破坏了抑制艾滋病的人类梦想。因此，考虑到首先作用于细胞因子的生化反应并在旁观者效应中灭活HIV-1（一种事件对周围地区有效的作用），申请人专注于蛋白质的N- myristoyl（N-myr）反应。使用N-矩化抑制剂（N-Myr-GOA）抑制了HIV-1感染细胞中GAG蛋白的N-矩化，从而导致GAG前体蛋白的细胞内积累和子病毒感染性消失。此外，电子显微镜的形态学观察结果表明，不完全的病毒颗粒是从用N-矩化抑制剂处理的感染细胞中萌芽的图像，而N-矩化是获取感染性的重要修饰。此外，免疫电子显微镜的形态学观察结果表明，有效抑制了ENV蛋白旁观者的表达。 N-矩化是一种在原核细胞中未发现的反应，而是一种非常重要的反应，在真核生物中普遍存在，并且是无机的，对于维持生命至关重要。即使抑制了基于此反应的信息传输，真核生物也具有通过不同途径维持寿命的修复机制。在病毒的感染，表达和产生期间，在宿主细胞装置中的N-矩化反应中进行表达后立即发生的第一个翻译修饰。抑制N-矩化会损害细胞，但是修复机制将允许传输正常信息，并且细胞将发挥正常功能。但是，病毒对此没有不同的修复途径，并且它们的效应接一个地传播，最终达到了基因表达的抑制（旁观者效应）。这项研究阐明了旁观者有效的药物可以是一种开创性的抗AIDS药物。