抑制性レセプターを介する細胞内情報伝達の分子機構

抑制性受体介导的细胞内信号转导的分子机制

基本信息

批准号：
10167225
负责人：
黒崎知博
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10167225/
关键词：
BCRシグナル抑制性レセプター PIR-A PIR-B ITIM ITAM SHP-1 SHP-2

项目摘要

B細胞抗原受容体(BCR)を介するシグナルはB細胞の活性化・分化に必須の役割をしている。最近の研究成果はBCRシグナルに抑制的に働く抑制性レセプターの存在を明らかにしてきており、特にBCRシグナルの終結・減弱に重要な役割をしていることが、推定されている。我々の研究はBCRシグナルの細胞内シグナル伝達機構、又B細胞に発現している抑制性レセプターPIR-BのBCRシグナル抑制分子機構を明らかにすることを目的とする。BCRとPIR-Bをクロスリンクすると、BCRを介するカルシウム動員の阻害等シグナルが抑制される。PIR-Bの細胞内領域に含まれるITIMの中に存在するチロシン残基がLynにより燐酸化されることが、阻害シグナルを展開する上で必須であることを明らかにした。燐酸化ITIMに結合するSH2を含むシグナル分子としてSHP-1,SHP-2が結合することが示されていたが、SHP-1/SHP-2ダブル欠損B細胞を樹立することにより、この課題にapproachした結果この欠損B細胞ではPIR-Bによる阻害が解除され、SHP-1/SHP-2の機能的重要性を明らかにすることができた。PIR-Bと同様の細胞外領域を有するPIR-A分子はマスト細胞上に発現しており、マスト細胞では、ITAMを細胞内領域に有するFcγサブユニットと結合して、活性化シグナルを伝達できることを明らかにした。

B 细胞抗原受体 (BCR) 介导的信号在 B 细胞的激活和分化中发挥重要作用。最近的研究结果揭示了抑制性受体的存在，其作用是抑制 BCR 信号，并被认为在终止和减弱 BCR 信号方面发挥着特别重要的作用。我们的研究旨在阐明BCR信号的细胞内信号转导机制以及B细胞表达的抑制性受体PIR-B抑制BCR信号的分子机制。 BCR 和 PIR-B 交联可抑制 BCR 介导的信号，例如抑制钙动员。我们发现，ITIM（包含在 PIR-B 的细胞内区域）中存在的酪氨酸残基被 Lyn 磷酸化对于抑制信号的产生至关重要。研究表明，SHP-1 和 SHP-2 作为含有 SH2 的信号分子与磷酸化的 ITIM 结合。通过这种方法，PIR-B 的抑制作用在这些缺陷 B 细胞中得以释放。阐明 SHP-1/SHP-2 的功能重要性。 PIR-A分子具有与PIR-B类似的细胞外区域，在肥大细胞上表达，在肥大细胞中，它可以与细胞内区域具有ITAM的Fcγ亚基结合，并传递激活信号。。