哺乳類動物におけるWntシグナルの機能解析

哺乳动物 Wnt 信号的功能分析

基本信息

  • 批准号:
    10152260
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.79万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1998 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

APC遺伝子の変異による発癌機構おけるwntシグナルの役割を解析する目的で、β-カテニンの動態およびTCF/lef依存性の転写活性を、大腸腺腫および大腸癌由来細胞株で検討した。その結果、すべての大腸癌由来細胞株においてβ-カテニンが細胞質および核内に蓄積しているのに対し、大腸腺腫由来細胞株においては、β-カテニンは細胞接着面に存在し正常上皮細胞との顕著な違いは観察されなかった。一方ルシフェラーゼアッセイのより測定されたTCF/lef依存性転写活性では、大腸癌由来細胞株においては正常上皮細胞の20-50倍程度の高い値を示したが、大腸腺腫由来細胞株においては、3倍程度の値を示した。これらの結果は、TCF/lef依存性転写活性が、正常上皮細胞から大腸腺腫さらに大腸癌への移行と相関していることを示している。さらに正常APCタンパク質を保持している293細胞にWnt3a遺伝子またはβ-カテニンを導入するとTCF/lef依存性転写活性が上昇することを見いだした。現在これらの系を用いて、WntシグナルのAPC遺伝子の変異による腫瘍発生機構との関係についてさらに詳細な解析を進めている。一方、wntタンパク質受容体であるfrizzledタンパク質の機能を解析する目的で、酵母のtwo hybrid法を用いてfrizzledタンパク質と相互作用する分子の同定を試みた。その結果、frizzled5およびfrizzled8タンパク質と相互作用する新規タンパク質fzipを同定した。fzipタンパク質はPDZ domainとcoiled-coil motifを有する455アミノ酸をコードするタンパク質であり、fzipタンパク質の機能解析によりWntシグナルの同定およびその腫瘍発生過程への寄与の検討を試みている。
为了分析 Wnt 信号在 APC 基因突变诱导的致癌机制中的作用,我们研究了结直肠腺瘤和结直肠癌衍生细胞系中 β-catenin 和 TCF/lef 依赖性转录活性的动态。因此,在所有结直肠癌来源的细胞系中,β-连环蛋白积聚在细胞质和细胞核中,而在结直肠腺瘤来源的细胞系中,β-连环蛋白存在于细胞粘附表面并与正常上皮细胞相关。没有观察到显着差异。另一方面,通过荧光素酶测定测量的TCF/lef依赖性转录活性在结直肠癌来源的细胞系中显示出比正常上皮细胞高约20-50倍的值,但在结直肠腺瘤来源的细胞系中,该值是大约高两倍。这些结果表明TCF/lef依赖性转录活性与从正常上皮细胞到结肠腺瘤然后结肠癌的转变相关。此外,我们发现将Wnt3a基因或β-连环蛋白引入保留正常APC蛋白的293细胞中,增加了TCF/lef依赖性转录活性。利用这些系统,我们目前正在对Wnt信号与APC基因突变引起的肿瘤发生机制之间的关系进行更详细的分析。另一方面,为了分析作为WNT蛋白受体的卷曲蛋白的功能,我们尝试使用酵母二杂交方法鉴定与卷曲蛋白相互作用的分子。结果,我们发现了一种新的蛋白质 fzip,它与 frizzled5 和 frizzled8 蛋白质相互作用。 fzip 蛋白编码具有 PDZ 结构域和卷曲螺旋基序的 455 个氨基酸的蛋白,通过对 fzip 蛋白的功能分析,我们试图识别 Wnt 信号并检查它们对致瘤过程的贡献。

项目成果

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