麻薬依存における脳内プロスタノイド受容体の役割に関する分子薬理学的研究

脑前列腺素受体在药物依赖中作用的分子药理学研究

基本信息

批准号：
07772164
负责人：
南雅文
金额：
$ 0.7万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

モルヒネペレットを慢性的に皮下に埋め込むことによりモルヒネに対する依存を形成したマウスにおけるナロキソン誘発禁断症状の1つである跳躍行動が、プロスタグランジンE2受容体のEP3サブタイプアゴニストM&B28,767やsulprostoneの脳室内投与により抑制されることを明らかにした。プロスタグランジン受容体のEP1/IPアゴニストiloprost、EP2アゴニストbutaprost、EPアゴニストprostaglandinF2aの脳室内投与は跳躍行動抑制効果を示さなかった。EP3アゴニストの脳室内投与は跳躍行動以外にも、paw shakeや体重減少などの禁断症状を抑制した。また、マウスに比べて多数の項目を観察することが容易であるラットを用いた実験においても、プロスタグランジンEP3受容体アゴニスト脳室内投与により、跳躍行動やpaw shakeなどの禁断症状が抑制されることを明らかにした。さらに、ラット脳において、麻薬依存形成に深く関与していることが知られている青斑核などの脳部位で、モルヒネの作用部位であるμオピオイド受容体のmRNAとEP3受容体mRNAの両方が発現していることをin situ hybridization法を用いて明らかにした。各受容体をコードするcDNAをin situhybridization法に用いるプローブ作製に適したベクターにサブクローニングする際の各種酵素反応のため本研究費で購入した恒温槽(ク-ルニットバスEL-8F)を用いた。

当使用前列腺素 E2 受体 EP3 亚型激动剂 M&B28,767 或磺前列酮时，在通过长期皮下植入吗啡颗粒而产生吗啡依赖性的小鼠中，观察到跳跃行为，这是纳洛酮诱导的戒断症状之一。结果表明，室内给药可抑制该效果。脑室内注射前列腺素受体 EP1/IP 激动剂伊洛前列素、EP2 激动剂布他前列素和 EP 激动剂前列腺素 F2a 不会抑制跳跃行为。脑室内注射 EP3 激动剂可以抑制戒断症状，例如除了跳跃行为之外，还可以抑制爪子抖动和体重减轻。此外，在使用大鼠进行的实验中，大鼠比小鼠更容易观察到更多的物品，脑室内注射前列腺素 EP3 受体激动剂可以抑制跳跃行为和爪子抖动等戒断症状。此外，在大鼠大脑中，mu-阿片受体 mRNA 和吗啡作用位点 EP3 受体 mRNA 均在蓝斑等大脑区域表达，已知蓝斑与药物依赖的发展密切相关使用原位杂交表明该表达得到表达。当将编码每种受体的 cDNA 亚克隆到适合产生原位杂交探针的载体中时，使用本研究经费购买的恒温浴（Cool Knit Bath EL-8F）用于各种酶促反应。