クロニジンによる側坐核ドーパミン遊離抑制機構

可乐定抑制伏隔核多巴胺释放的机制

基本信息

批准号：
07771983
负责人：
高田耕司
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07771983/
关键词：
クロニジンビククリンドーパミン GABA マイクロダイアライシス側坐核

项目摘要

申請者はすでにミダゾラムとクロニジンとの併用投与により側坐核ドパミン(DA)量が相乗的に減少することを確認している。そこで、このクロニジンの効果におけるGABA_A/ベンゾジアゼピン(BZ)受容体複合体の役割を、中脳腹側被蓋野から側坐核へ投射するDA神経の神経終末部において検討した。側坐核DA遊離にGABA_A/BZ受容体複合体が関与するならば、その受容体の性質上クロニジンの効果はBZ受容体のアンタゴニストでは影響を受けず、GABA_A受容体のアンタゴニストで抑制されるはずである。そこでBZ受容体アンタゴニストであるフルマゼニル6μfg/kgをクロニジン5μg/kgと併用したところクロニジンの側坐核DA遊離減少効果は全く影響を受けなかった。一方GABA_A受容体アンタゴニストであるビククリン1mg/kgを併用したところ、クロニジンの効果はブククリンによって完全に拮抗された。このことはクロニジンの投与によってGABA遊離が起こり、それがGABA_A受容体に作用した結果、側坐核DA遊離を減少させたことを示唆するものである。さらに、ミダゾラムはBZ受容体を介してGABAの効果を高めた結果、クロニジンの効果を亢進したことを示唆するものである。そこで現在は、これらの示唆をさらに裏付ける目的でクロニジンによって側坐核において実際にGABA遊離が起こるか否か検討中である。当初、側坐核細胞外液中のGABA量をHPLC-ECDで測定する予定であったが検出感度が低く、信頼性の高いデータを得ることが難しいことが判明した。そこで現在はフルオロメトリック法を用い検出感度を高めて再実験を行っている。

申请人已经确认，咪达唑仑和可乐定的联合给药可以协同减少伏抗核多巴胺（DA）的量。因此，在从中间脑的腹侧偏片剂到伏隔核的神经末端研究了GABA_A/苯二氮卓（BZ）受体复合物在可乐定作用中的作用。如果GABA_A/BZ受体复合物与伏隔核DA的释放有关，则因受体性质而引起的可乐定效果不应受到BZ受体的拮抗剂的影响，并受到GABA_A受体的拮抗剂的抑制。因此，当使用BZ受体拮抗剂氟马兹尼与5μg/kg的可乐定使用时，可乐定的效果还原了Accumbens DA核的释放的作用。另一方面，当比美西蛋白（GABA_A受体拮抗剂）与1 mg/kg结合时，可乐定的作用被vocucurin完全拮抗。这表明可乐定的给药引起了作用于GABA_A受体的GABA释放，从而减少了Accumbens da释放的核。此外，咪达唑仑通过BZ受体增强了GABA的作用，这表明可乐定的作用增加了。因此，为了进一步支持这些建议，我们目前正在研究可乐定是否真的在伏隔核中引起GABA释放。最初，计划使用HPLC-ECD测量伏隔核细胞外流体中的GABA量，但是检测灵敏度较低，发现很难获得高度可靠的数据。因此，我们目前正在使用荧光方法进行重新检查以提高检测敏感性。