ヒト肺癌におけるテロメア長の解析

人肺癌端粒长度分析

• 批准号: 06770423
• 负责人: 檜山 桂子
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770423/
• 关键词: 肺癌; テロメア; テロメラーゼ; p53; Rb; 不死化; 生物学的悪性度

染色体の末端テロメアに存在する反復配列の長さがその細胞の経てきた分裂回数に応じて短縮すること、不死化した細胞ではこの反復配列を延長する酵素テロメラーゼが存在することから我々はテロメアの短縮、テロメラーゼ活性の有無(テロメア長の延長・収束の有無)が肺癌においてもその生物学的悪性度に関与していると考え、60例の肺癌原発巣および12転移巣についてテロメア長の測定を行った。テロメア長変化例は進行例、転移巣、小細胞癌で高頻度に認められた。核DNA量を測定すると、腺癌以外では増殖期の細胞の割合が高い腫瘍ほどテロメア長が短縮している傾向があり、特に小細胞癌では増殖期の細胞の割合が高く、growth advantageを得た細胞が多段階に選択されてきた結果、経てきた細胞分裂回数が多いことが示唆された。早期の症例で増殖期の細胞の割合も低く他の遺伝子変化にも乏しい腺癌にテロメア長が有意に短縮あるいは延長している症例があり、これらの症例は他の臨床、病理学的な所見では区別されず、腺癌の多様性と関係しているのかもしれない。さらに、テロメア長が変化している腫瘍では、有意に高頻度にp53やRb遺伝子のヘテロ接合性の消失が認められ、転移巣では殆どの症例がこれらの変化を伴っていた。経過した細胞分裂回数の多い転移巣ではテロメア長変化例が多いこと、in vitroにおいてM1を越えてテロメア長の短縮、不死化への進展をもたらすことが示されたp53やRbの不活化例にヒト肺癌でもテロメア変化例が多いことは、M1からM2に進行中の未だ不死化していない肺癌細胞がかなり存在するのではないかと推察された。癌にも不死化している細胞と不死化していない細胞があるならば、unlimited growthかself-limited growthかは癌の性質を大きく左右するすることが予想され、テロメア長は癌細胞の新たな生物学的悪性度の指標となることが示唆された。

染色体末端端粒上存在的重复序列的长度会根据细胞所经历的分裂次数而缩短，永生化细胞具有端粒酶，可以延长这些重复序列。我们认为端粒缩短和端粒酶活性的存在与否（端粒长度延长/收敛的存在与否）与肺癌的生物学恶性有关，因此我们测量了60个原发性肺癌肿瘤和12个转移病灶的端粒长度去了。在晚期病例、转移性病变和小细胞癌中经常观察到端粒长度的变化。测量核 DNA 的量表明，除腺癌以外的肿瘤在增殖期细胞比例较高的肿瘤中往往具有较短的端粒长度，特别是小细胞癌具有较高比例的增殖期细胞，这使得它们结果表明，由于多次选择步骤，这些细胞经历了多次细胞分裂。在处于增殖期的细胞比例较低且很少有其他遗传改变的早期腺癌中存在端粒长度显着缩短或延长的病例，这些病例可能与其他临床和病理结果有关。腺癌的多样性。此外，在端粒长度改变的肿瘤中，观察到p53和Rb基因杂合性丢失的频率显着更高，并且大多数转移性病变都伴随着这些变化。在经历了大量细胞分裂的转移灶中，端粒长度发生变化的情况很多，体外p53和Rb失活，已被证明可使端粒长度缩短至M1以上并进展至永生化，数量较多。人类肺癌端粒变化的病例表明，可能有大量肺癌细胞已从M1进展到M2，但尚未永生化。如果癌症中存在永生化细胞和非永生化细胞，预计癌细胞是无限生长还是自限性生长将极大影响癌症的性质，而端粒长度可能是癌症发生发展的关键因素。有人建议，它可以作为科学恶性程度的指标。

项目成果

Keiko Hiyama: "Alterations in telomeric repeat length in lung cancer are associated with loss of heterozygosity in p53 and Rb." Oncogene. (in press). (1995)

Keiko Hiyama：“肺癌中端粒重复长度的改变与 p53 和 Rb 杂合性的丧失有关。”