うつ病における脳内テロメア短縮のメカニズムー動物モデルによる検討

抑郁症中脑端粒缩短的机制：使用动物模型进行检查

• 批准号: 22K07622
• 负责人: 泉 剛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Health Sciences University of Hokkaido
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07622/
• 关键词: うつ病; 動物モデル; 海馬; テロメア; テロメラーゼ; β-catenin; 幼若期ストレス; テロメア―ゼ

テロメアは細胞寿命の決定因子であり、老化や疾患により短縮する。うつ病とテロメア短縮の関連が報告されており、我々のグループも自殺者のテロメア短縮を報告した。うつ病モデル動物（幼若期ストレス、3WFS）でテロメアを検討したところ、海馬でテロメアが短縮し、テロメア複製酵素の活性ユニットであるTERTが減少しており、うつ病関連分子であるGSK3βの活性が増加していた。GSK3βはβ-cateninを阻害し、β-cateninはTERTの転写を促進するため、GSK3βの活性増加によりβ-cateninとTERTの変化を介してテロメアが短縮した可能性が考えられた。この仮説を実証すするため、3WFSラットの海馬でβ-cateninのタンパク量を測定したところ、有意な低下が認められた。更に、この変化がうつ様行動と関連した変化であるかどうか確かめるため、現在、3WFSラットに抗うつ薬であるエスシタロプラムを投与し、海馬において、うつ様行動の改善と平行したβ-cateninタンパク量の回復が認められるかどうか検討を行っている。一方、β-cateninは細胞質でGSK3βによってリン酸化され、リン酸化体はユビキチン化によって分解される。リン酸化を免れたβ-cateninが核内へ移行し、TCF-4等の転写関連タンパクと複合体を形成して、遺伝子の調節領域に結合して作用する。そのため、3WFSによる海馬でのβ-cateninの活性低下を確認するため、核画分のβ-catenin量を分離して定量する必要がある。現在、予備的検討として、キットを使用して、ラットの海馬サンプルで細胞分画を試みている。手法に問題がないようであれば、今後、核画分のβ-cateninの定量を進める予定である。

端粒是细胞寿命的决定因素，并会随着衰老和疾病而缩短。据报道，抑郁症与端粒缩短之间存在关联，我们的研究小组还报告了自杀患者的端粒缩短。当检查抑郁模型动物（早期生活应激，3WFS）的端粒时，海马端粒缩短，端粒复制酶的活性单位TERT减少，抑郁相关分子GSK3β的活性降低。正在增加。由于 GSK3β 抑制 β-catenin，而 β-catenin 促进 TERT 转录，因此 GSK3β 活性增加可能通过 β-catenin 和 TERT 的变化缩短端粒。为了验证这一假设，我们测量了 3WFS 大鼠海马中 β-catenin 的蛋白水平，发现蛋白水平显着下降。此外，为了证实这种变化是否与抑郁样行为有关，我们目前给3WFS大鼠服用抗抑郁药艾司西酞普兰，发现海马中β-catenin蛋白的量与抑郁样行为的改善平行。目前正在考虑是否可以恢复。另一方面，β-连环蛋白在细胞质中被GSK3β磷酸化，磷酸化形式被泛素化降解。逃脱磷酸化的β-连环蛋白易位到细胞核中，与TCF-4等转录相关蛋白形成复合物，与基因的调控区域结合并发挥作用。因此，为了确认3WFS引起的海马β-连环蛋白活性的降低，有必要对核部分中的β-连环蛋白的量进行分离和定量。目前，作为一项初步研究，我们正在尝试使用该试剂盒对大鼠海马样本进行细胞分级。如果该方法没有问题，我们计划继续量化核部分中的 β-连环蛋白。

项目成果

うつ病における海馬オレキシン神経系の関与

海马食欲素神经系统参与抑郁症

• 发表时间: 2022
• 作者: 鹿内浩樹;進藤つぐみ;尾崎和音;馬渕莉穂;中井慎一;大橋敦子;泉剛
• 通讯作者: 泉剛

SSRIの抗不安作用の機序ー脳内セロトニン神経系について

SSRIs 的抗焦虑作用机制：关于大脑中的血清素神经系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 泉 剛;今野幸太郎;渡辺雅彦;田中謙二;鹿内浩樹
• 通讯作者: 鹿内浩樹