肺癌における癌幹細胞形質マーカーおよび新規抗癌剤効果規定遺伝子の同定

鉴定癌症干细胞性状标记和基因决定肺癌中新型抗癌药物的作用

• 批准号: 21590997
• 负责人: 檜山 桂子
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590997/
• 关键词: 肺癌; 幹細胞; 癌幹細胞; Cancer stem cell model; TERT; テロメラーゼ; Stochastic clonal evolution model; 悪性度; Rb; p16経路; p53; コロニー形成能; マーカー

手術不能の肺癌の予後は今なお不良であるが、その主因の一つとして、現在の化学療法・放射線療法に耐性の"がん幹細胞"の存在が考えられている。しかし、がん幹細胞が肺癌すべてに存在するのか否か、どのように発生し分布するのか、明らかではない。一方、テロメラーゼが不活化されている正常体細胞ががん化し不死化がん細胞となるには、p53、p16/Rb経路の不活化が必須であると考えられている。ゆえに我々は、肺癌組織および細胞株の遺伝子変異解析より、この経路が不活化されていない不死化がん細胞はテロメラーゼ陽性正常幹細胞→がん幹細胞という経路を経たCancer stem cell modelのがんであると考え、肺腺癌にその一群がある一方、扁平上皮癌の殆どはStochastic clonal evolution modelがあてはまるという結果を得た。この結果および組織別発生頻度から、原爆被爆では前者、毒ガス被毒では後者モデルに基づく肺癌発生が誘発された可能性も示唆された。さらに、肺癌発生モデルとして正常気道上皮にテロメラーゼ遺伝子TERTおよびSV40 early antigensを遺伝子導入したin vitroトランスフォーム細胞では、増殖とともにORFが短いvariant TERT mRNA発現が誘導されて悪性度が増強してくること、Cancer stem cell model由来と推察した肺腺癌細胞株でも同様現象を認め、この誘導がテロメラーゼ陽性細胞の肺癌発癌進展過程に関わる可能性も示唆された。

无法手术的肺癌的预后仍然很差，其主要原因之一被认为是存在对当前化疗和放疗具有抵抗力的“癌症干细胞”。然而，目前尚不清楚癌症干细胞是否存在于所有肺癌中以及它们是如何产生和分布的。另一方面，p53和p16/Rb途径的失活被认为对于正常体细胞至关重要，其中端粒酶失活而癌变并成为永生化癌细胞。因此，基于对肺癌组织和细胞系的基因突变分析，我们认为该途径未失活的永生化癌细胞是经历从端粒酶阳性正常干细胞到癌症干细胞途径的癌症干细胞模型癌症。我们发现，虽然存在一组肺腺癌，但随机克隆进化模型适用于大多数鳞状细胞癌。这些结果和组织特异性发病率表明，肺癌可能是由前一种原子弹暴露模型和后一种毒气暴露模型诱发的。此外，在体外转化细胞中，将端粒酶基因 TERT 和 SV40 早期抗原引入正常气道上皮作为肺癌发展模型，随着细胞增殖，诱导具有短 ORF 的变异 TERT mRNA 的表达，导致在推测源自癌症干细胞模型的肺腺癌细胞系中观察到类似的现象，表明这种诱导可能参与端粒酶阳性细胞中肺癌发展的进展。

项目成果

トランスジェニックマウスを用いたHIF-1αによる腫瘍原生の解析

使用转基因小鼠分析 HIF-1α 引发的肿瘤

• 发表时间: 2009
• 作者: Putra;A. C.;末岡栄三朗
• 通讯作者: 末岡栄三朗

Genetic Variations in Telomerase Components and Telomere Shortening in Japanese Patients with COPD

日本慢性阻塞性肺病患者端粒酶成分和端粒缩短的遗传变异

• 发表时间: 2009
• 作者: Arifm;M.
• 通讯作者: M.

がんの生物学(教育セミナー)

癌症生物学（教育研讨会）

• 发表时间: 2009
• 作者: 桑野和善;木下陽;中山勝敏;檜山桂子
• 通讯作者: 檜山桂子

Selection of novel marker genes that predict a response to paclitaxel and carboplatin(TC) therapy in ovarian cancer

选择预测卵巢癌紫杉醇和卡铂 (TC) 治疗反应的新型标记基因

• 发表时间: 2009
• 作者: 岡本竜哉;他;和田智;山本弥寿子
• 通讯作者: 山本弥寿子

Alteration of the DNA repair system in hypoxic cancer cells

缺氧癌细胞中 DNA 修复系统的改变

• 发表时间: 2010
• 作者: 谷本圭司;他
• 通讯作者: 他