胚性腫瘍と胚幹細胞の成立と分化の機構

胚胎肿瘤和胚胎干细胞的建立和分化机制

基本信息

批准号：
04151028
负责人：
近藤寿人
金额：
$ 14.08万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

胚性腫瘍、胚幹細胞で発現が著しい制御遺伝子を対象とした多彩な研究がなされた。胚性腫瘍・胚幹細胞の分化において発現が大きく変動する転写制御因子・細胞増殖因子の代表的なものが発見・同定されたが、それらは、実際の胚発生の制御において中心的な役割を果たしているとともに、悪性腫瘍の発生にも深く関わるものであることが示された。N-myc遺伝子については、胚幹細胞における相同組換えを利用して、N-myc突然変異マウスが作り出され、その突然変異体の表現型の解析から、N-mycは転写制御因子として、器官形成に積極的に関与する遺伝子を制御していると結論された。胚性腫瘍・胚幹細胞の未分化状態で活性を持つ転写因子Oct3の遺伝子の発現制御の機構が明らかにされた。未分化状態におけるレトロウイルスの抑制因子ELPがステロイド受容体遺伝子群の一員であり、とくにP450遺伝子の転写活性化因子と同じ遺伝子であることが明らかになった。ポリオーマウイルス・エンハンサーの分化状態における活性化因子として同定されたPEBP2αがショウジョウバエのrunt遺伝子産物のホモログであることが明らかになった。また、分化状態に対応した活性化因子としてG19-Znフィンガータンパク質、Etsプロトがん遺伝子産物が同定された。胚性腫瘍・胚幹細胞の分化にともなって発現される増殖因子Midkineが、胎児の脳の内在性神経成長因子であること、また、ヒト癌の多数で発現される成長因子でもあることが明らかになった。また、このような因子を検定するための無血清培養系が確立された。このように、本研究から、これまで未知であった重要な制御因子が続々と単離され、また、それらの正常な個体発生・細胞分化と腫瘍発生における役割が明らかにされつつある。

已经进行了各种研究，靶向在胚胎肿瘤和胚胎干细胞中显着表达的调节基因。已经发现和鉴定出代表性的转录调节剂和细胞生长因子在胚胎肿瘤和胚胎干细胞的分化中的表达变化很大，但已证明它们在控制实际胚胎发育的控制中起着核心作用，并且与恶性肿瘤的发育深深相关。对于N-MYC基因，使用胚胎干细胞中的同源重组来产生N-MYC突变小鼠，对突变体表型的分析得出结论，N-MYC作为转录调节因子，调节了积极参与有机体的基因。控制了OCT3基因表达的机制，Oct3基因是一种在未分化的胚胎肿瘤和胚胎干细胞状态下活性的转录因子。已经揭示了ELP是未分化状态的逆转录病毒的阻遏物，是类固醇受体基因组的成员，与P450基因的转录激活因子特别相同。已经揭示了PEBP2α在多瘤病毒增强子的分化状态下被确定为激活剂，是果蝇的Runt基因产物的同源物。此外，G19-Zn手指蛋白和ETS原始癌基因产物被鉴定为对应于分化态的激活剂。据揭示，中心是一种与胚胎肿瘤和胚胎干细胞的分化一起表达的生长因子，是胎儿脑中的内源性神经生长因子，也是许多人类癌症中表达的生长因子。此外，已经建立了无血清培养系统来测试此类因素。因此，这项研究已被隔离为一个重要的调节剂，该研究以前是未知的，其在正常发作和细胞分化和肿瘤发育中的作用也得到了阐明。