新規ハイブリッド型キノン系制がん剤の開発研究

新型杂合醌类抗癌药物的研发

基本信息

批准号：
03152084
负责人：
北泰行
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

Daunomycinおよびその11ーデオキシ体のD環をチオフェン環やピリヂン環、ピラジン環等のヘテロ環に置き換えたヘテロアントラサイクリン類並びにadriamycinの約100倍の抗がん活性を持つoxaunomycin(1)の全合成に成功した。また緩和な条件下に収率の良い水酸基のヘミエステル化法を開発し、Iの水に対する溶解性増大のためにC10位の水酸基に炭素鎖の長さを変えた種々のヘミエステル基をlinkerとして導入した化合物の合成に成功した。さらに糖部の活性や安定性および毒性に及ぼす影響を検討する目的で、1のアグリコン部に中性糖やフッ化糖をグリコシデ-ションにより導入したoxaunomycin類縁体の合成に成功すると共に、それらのC10位の水酸基にヘミエステル基を導入した化合物の合成にも成功した。備品として購入したFTーIRは、生成物がキノン化合物であることから、その純度の決定に役立った。合成した化合物のうち、D環がチオフェン環およびインド-ル環に置換されたdaunomycin類縁体はマウス白血病細胞Lー1210およびpー388に対してin vitroでdaunomycinに匹敵する強い細胞毒性を示した。また、ヘテロ環の種類や向きにより活性が異なることが明らかになった。oxaunomycin類縁体はin vitroで非常に強い細胞毒性を示すことがわかったので、今後in vivoでの制がん活性を検討する予定である。今回の研究においては、特にアントラサイクリン類をモデルとして新規キノン系化合物の合成を行い、その構造と活性や副作用との関係について現在結果が得られつつあるところであり、特にキノン構造部位についての情報が得られることが期待される。今後、さらに制がん剤開発にむけての効率化を計ることを目的として物理化学的手法を用いて化合物を解析し、とくにキノン部位の酸化環元電位と生物活性との相関についての検討が必要と考えられる。

我们已经成功合成了杂霉素的杂霉素，其中daunomycin的D环及其11-脱氧形式被诸如噻吩，吡啶和吡嗪环等杂环环以及黄苯胺环以及黄霉素（1）所取代，其具有大约100倍的抗癌药活性的抗癌药。此外，在宽松的条件下开发了一种具有良好产量的羟基的半酯化方法，为了提高I在水中I的溶解度，引入了各种碳链长度的各种半酯基团作为C10位置上羟基的链接器。 Furthermore, to investigate the effect on the activity, stability and toxicity of the sugar moiety, we have successfully synthesized oxanomycin analogs in which neutral sugars and fluorinated sugars are introduced into the aglycone portion 1 by glycoside, and also successfully synthesized compounds in which hemiester groups are introduced into the hydroxyl groups at the C10 position.购买作为固定装置的FT-IR可用于确定其纯度，因为该产品是喹酮化合物。在合成的化合物中，daunonycin的类似物被硫苯和吲哚环取代，在体外表现出与小鼠白血病细胞L-1210和P-388相当的强细胞毒性。还已经揭示了活性取决于杂环的类型和方向。由于已经发现黄霉素类似物在体外表现出极强的细胞毒性，因此我们计划将来研究体内抗癌活性。在这项研究中，我们使用蒽环类药物作为模型进行了特异性合成的新型喹酮化合物，目前正在就其结构，活性和副作用之间的关系获得结果，并且预计将获得有关奎因酮结构位点的信息。将来，人们认为有必要使用物理化学方法分析化合物，以进一步提高开发癌症药物的效率，并研究奎因酮位点的氧化环电位与生物活性之间的相关性。