生物活性アルカロイド類合成のための新合成ユニットの開発

开发用于合成生物活性生物碱的新型合成装置

基本信息

批准号：
13029062
负责人：
北泰行
金额：
$ 11.2万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13029062/
关键词：
ディスコハブディンA 不斉全合成ステニンスキホスタチンリパーゼオキシインドール類不斉四級炭素フィゾスチグミン分子内ハロエーテル化反応芳香族Pummerer型反応 2,3,5-置換インドール N, S-アセタール全合成シクロヘキサジエンアセタール 9a-エピステニンプロキラルジオール酵素触媒非対称化

项目摘要

抗腫瘍性海洋アルカロイドディスコハブディン類およびその類縁体、ステモナアルカロイド類の主成分であるステニン、チュベロステモニン、含窒素スピロアルカロイドのスピロトリプロスタテン類等を合成標的化合物として放り上げ、そのために必要な種々の基盤技術の開発とその応用を行っている。含硫黄ディスコハブディン類に関しては、既に天然型及び非天然型の絶対配置を有するディスコハブディンAを各々光学活性体として得、不斉全合成を完成させた。現在、その類縁体の合成ならびに他のディスコハブディン類の合成を検討している。ステモナアルカロイド類の合成研究として、現在、ステニン合成の最終段時にある。また、そこで見出した方法論を応用して、新しいタイプの鎮痛薬として期待されるスキホスタチンのエポキシシクロヘキセノン部のモデル化合物の合成にも成功していたが、さらに検討を加え、スキホスタチンのヒドロキシアミノ側鎖を加えたエポキシシクロヘキセノン部の合成に成功した。また加水分解酵素リパーゼを用いる対称性1,2-ジオール、1,3-ジオール類のエステル化、ならびに対応するジエステルの加水分解による非対称化の優れた方法を開発し、種々の生物活性を示すインドールアルカロイドの合成鍵中間体として有用な3位に不斉四級炭素を有する様々なオキシインドール類の簡便合成法を開発した。従来、本非対称化法は、生成物の分子内アシル基転位によるラセミ化が問題となっているが、エステル化には、新規アシル化剤1-エトキシビニル2-フロアートを用い、また、加水分解には対応するジフロアートの加水分解反応が高光学純度の不斉四級炭素化合物を与えることを初めて明らかにし、問題解決に至った。これら2通りの方法は両エナンチオマーの作り分けを可能にした。更に、本法を応用し、フィゾスチグミンなどの生物活性天然物の不斉全合成を行った。

百部生物碱的主要成分——抗肿瘤海洋生物碱dischohabdins及其类似物stenine和tuberosteminin以及含氮螺生物碱spirotriprostatenes等被列为合成目标化合物，为此我们正在开发各种必要的化合物。基础技术及其应用。对于含硫discohabdin，我们已经获得了具有天然和非天然绝对构型的光学活性形式的discohabdin A，并完成了不对称全合成。我们目前正在研究其类似物以及其他discohabdin 的合成。百部生物碱的合成研究目前正处于百部宁合成的最后阶段。此外，通过应用在那里发现的方法，他们成功合成了skiphostatin的环氧环己烯酮部分的模型化合物，这有望成为一种新型镇痛药。我们还开发了一种利用水解脂肪酶酯化对称 1,2-二醇和 1,3-二醇的优异方法，以及通过水解相应二酯进行不对称化的方法，并开发了具有多种生物活性的吲哚。开发了一种简单的方法来合成在3-位具有不对称季碳的各种羟吲哚，这些羟吲哚可用作合成生物碱的关键中间体。以往，这种去对称化方法存在因产物分子内酰基重排而导致外消旋化的问题，但采用新型酰化剂2-糠酸1-乙氧基乙烯基酯进行酯化、水解，首次揭示了相应的二氟酸酯的水解反应产生高光学纯度的不对称季碳化合物，从而解决了该问题。这两种方法可以生产两种对映体。此外，我们应用该方法进行了毒扁豆碱等生物活性天然产物的不对称全合成。