Synthesis and antiviral activity of pronucleotides on the basis of cyclic phosphate triesters

基于环磷酸三酯的前核苷酸的合成及其抗病毒活性

• 批准号: 5223184
• 负责人: Professor Dr. Chris Meier
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5223184?language=en
• 关键词: Synthesis; antiviral; activity; pronucleotides; basis

Die Monophosphorylierung stellt bei der Bioaktivierung antiviral aktiver Nucleosid-Analoga oftmals den metabolisierungsbestimmenden Schritt dar. Durch die intrazelluläre Freisetzung ihrer Nucleosidmonophosphate (Nucleotide) aus lipophilen Wirkstoffvorstufen (Pro-Nucleotide) ließe sich das Wirkpotential einiger antiviraler (z.B. anti-HSV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga besser ausnutzen. Aus diesem Grund sollen als Pro-Nucleotide lipophile, cyclische Phosphattriester hinsichtlich ihrer möglichen antiviralen Wirkung untersucht werden. Die Freisetzung der Nucleotide erfolgt durch eine Tandem-Reaktion (kontrollierte Hydrolyse) in zwei gekoppelten Schritten (ProNucleotid-Konzept). Besonderes Interesse werden die Ergebnisse der Untersuchungen zur Hydrolysekinetik dieser Verbindungen in wässrigen Puffern (als Modell), in biologischem Milieu (verschiedene Seren, z.B. humanes Blutserum) sowie Studien zum Membrantransport der cyclischen Phosphattriester an intakten Zellen haben. Dabei ist geplant, gezielt auch den Einfluß der Stereochemie am Phosphoratom in Hinblick auf die Hydrolyseeigenschaften und den Membrantransport zu untersuchen. In vitro-Tests der hier synthetisierten Prodrugs sollen Auskunft über die biologischen Eigenschaften der Verbindungen gegen verschiedene Viren liefern: vorgesehen ist die Testung der antiviralen Wirkung gegen Herpes-simplex-Virus-Typ 1, Thymidinkinase-positive- und negative Stämme; Herpes-simplex-Virus-Typ 2; das humane Zytomegalievirus; Varicella-Zoster-Virus und gegen das Epstein-Barr-Virus. Insgesamt wird angestrebt, Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erkennen und auszunutzen. Außerdem sollen die zytotoxischen sowie genotoxischen Eigenschaften der neu synthetisierten Substanzen überprüft werden.

亲脂性核苷单磷酸（核苷酸）Wirkstoffvorstufen（前核苷酸） das Wirkpotial einiger 抗病毒剂（即抗 HSV） bzw 抗肿瘤活性核苷类似物。 der Nucleotide erfolgt durch eine Tandem-Reaktion (kontrollierte Hydrolyse) in zwei gekoppelten Schritten (ProNucleotid-Konzept)。生物化学环境（verschiedene Seren，z.B. humanes Blutserum）是研究循环磷酸酯的膜运输和完整泽伦哈本的。膜运输 zu untersuchen。和阴性单纯疱疹病毒2型；水痘带状疱疹病毒和爱泼斯坦巴尔病毒。 zytotoxischen sowie genotoxischen Eigenschaften der neu Synthetisierten Substanzen überprüft werden。