Synthese von enzymatisch-aktivierbaren "lock-in"-Pronucleotiden antiviral aktiver Nucleosid-Analoga

抗病毒活性核苷类似物的酶激活“锁定”前核苷酸的合成

• 批准号: 5170788
• 负责人: Professor Dr. Chris Meier
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5170788?language=en
• 关键词: Synthese; von; enzymatisch; aktivierbaren; lock

In den letzten Jahren wurden verstärkt Anstrengungen unternommen, Wirkstoffvorstufen (Prodrugs) antiviral-aktiver NucleosidAnaloga zu synthetisieren. Das Ziel sollte dabei die selektive Freisetzung von Nucleotiden aus lipophilen Vorläufermolekülen (Pro-Nucleotide) sein. Der Vorteil solcher Pro-Nucleotide ist, daß die oftmals metabolisierungsbestimmende Monophosphorylierung bei der Bioaktivierung antiviral-aktiver Nucleosid-Analoga umgangen werden kann (Bypass-Konzept). Weiter ließe sich zudem in Hinblick auf die mögliche Ausbildung von Wirkstoffresistenzen das Wirkpotential einiger antiviraler (z. B. anti-HIV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga erhalten und damit besser ausnutzen (Pro-Nucleotid-Konzept). Zu diesem Zweck wollen wir als Pro-Nucleotide funktionalisierte, lipophile, cyclische Phosphotriester untersuchen. Der Schwerpunkt soll dabei nicht nur auf der Freisetzung der Nucleotide durch den von uns entwickelten Tandem-Mechanismus, sondern auch auf Möglichkeiten zum intrazellulären Einschließen der Verbindungen ("lock-in") durch funktionalisierte Seitenketten liegen. Diese Seitenketten sollen so substituiert sein, daß sie durch eine enzymatische Reaktion unter Bildung einer polaren Gruppe gespalten werden. Dazu bietet sich zunächst an, Carbonsäureester zu verwenden, die durch eine intrazelluläre Reaktion mit Carboxyesterasen, Acylasen oder Lipasen in die polaren Carboxylate überführt werden. Neben den präparativen Aufgaben müssen Untersuchungen zur enzymatischen Hydrolyse dieser Verbindungen in wäßrigen Puffern mit isolierten Enzymen (als Modell), in biologischem Milieu (verschiedene Seren, z. B. humanes Blutserum) sowie Studien zum Membrantransport der cyclischen Phosphotriester an intakten Zellen durchgeführt werden. In-vitro Tests der hier synthetisierten Prodrugs sollen Auskunft über die biologische Wirkung der Verbindungen gegen verschiedene Virustypen liefern.

在本年度，我们将使用 Wirkstoffvorstufen（前药）抗病毒活性核苷类似物合成。存在。 Wirkstoffresistenzen das Wirkpotial einiger 抗病毒剂（z. B. 抗 HIV）bzw。磷酸三酯Untersuchen。列根。或在极性羧酸酯中使用 Lipasen。前药合成的体外测试是根据病毒类型的生物学原理进行的。