Entwicklung bioreversibel geschützter Nucleosiddi- und Nucleosidtriphosphate als potentielle Prodrugs in der antiviralen Therapie

开发生物可逆保护的核苷二磷酸和核苷三磷酸作为抗病毒治疗中的潜在前药

基本信息

批准号：
183054413
负责人：
Professor Dr. Chris Meier
金额：
--
依托单位：
Institut für Organische Chemie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/183054413?language=en
关键词：
Entwicklung bioreversibel gesch tzter Nucleosiddi

项目摘要

In diesem Projekt wollen wir lipophile Prodrugs für Nucleosiddiphosphate (NDP) und erstmals auch für Nucleosidtriphosphate (NTP) entwickeln. Als Nucleoside sollen dabei antiviral aktive Verbindungen wie die anti-HIV-Wirkstoffe 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydrothymidin (d4T) 1 bzw. 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT) 2 verwendet werden. Mit Hilfe solcher lipophilen Vorläufer der di- bzw. thphosphorylierten Nucleoside wollen wir erreichen, dass die zwingend notwendige Enzym-katalysierte Phosphorylierung der Nucleosid-Analoga in die letztendlich biologisch aktiven Nucleosidtriphosphate stark verbessert wird bzw. nicht mehr notwendig ist. Im Gegensatz zu von uns bislang untersuchten Nucleotid-Prodrugs (cyc/oSal- Pronucleotide) sollen die Di- bzw. Triphosphat-Prodrugs mit Hilfe einer enzymatischen Trigger-Reaktion abgebaut werden, die bevorzugt im Zellinneren stattfindet. In Vorarbeiten konnten wir belegen, dass sich Bis(4- Acyloxybenzyl)nucleosiddiphosphate (BAB-NDP) prinzipiell als bioreversibel geschützte Nucleosiddiphosphate eignen. Auf diesen ersten Arbeiten wollen wir aufbauen und nun zunächst neue Derivate dieser Substanzklasse darstellen. Dabei soll durch Variation des Acylrestes gezielt die Abhängigkeit der antiviralen Wirkung von der Lipophilie untersucht werden. Durch anschließende Studien zu den Hydrolysewegen, den Stabilitäten in biologischen Medien wie Zellextrakten und in vitro anti-HIV-Aktivitätstests gegen HIV-1 und HIV-2 sollen optimierte Derivate identifiziert werden. Neben den erwähnten Bis(4-Acyloxybenzyl)nucleosiddiphosphaten wollen wir zudem Verbindungen synthetisieren, in denen die Estereinheit durch eine Alkylcarbonatbzw. Alkylcarbamat-Gruppe ersetzt ist. Solche Gruppen sind allgemein bei der Entwicklung von Prodrugs erfolgreich gewesen. Auch hier sollen die Hydrolyse-, Lipophilie- und Aktivitätseigenschaften untersucht werden. Wichtig werden Studien zur Zellaufnahme sein. Dazu sollen fluoreszierende Nucleosidanaloga in die BAB-NDP-Leitstruktur eingebaut werden. Inkubationen dieser Verbindungen mit Zellen sollen Hinweise auf die Membrangängigkeit liefern. Die Analyse der Proben erfolgt per Fluoreszenz-Spektroskopie. Nach dem gleichen Prinzip wollen wir erstmals untersuchen, ob sich Nucleosidtriphosphate bioreversibel maskieren lassen. Wenn diese Verbindungen das Nucleosidtriphosphat in der Zelle freisetzten, wäre keine intrazelluläre Phosphorylierung mehr notwendig und es würde direkt die aktive Spezies eines antiviral aktiven Polymeraseinhibitors vorliegen! Allein schon als biochemisches Werkzeug wären solche Verbindungen ebenfalls von großem Interesse.

2'，3'Didesoxy-2'，3'-二羟基氨基霉素（D4T）1 BZW。 3'-azido-3'-desoxy-3'-desoxy-Midin（AZT）2 Verwendet Werden。 Vorläuferderdi-bzw。 thphosphorylierten Nucleoside wollen wir erreichen, dass die zwingend notwendige Enzym-katalysierte Phosphorylierung der Nucleosid-Analoga in die letztendlich biologisch aktiven Nucleosidtriphosphate stark verbessert wird bzw. nicht mehr notwendig ist。 Im Gegensatz Zu von uns bislang Untersuchten核苷酸产物（CYC/OSAL-核苷酸）Sollen Die di-Bzw. triphosphat-prodrugs mit Hilfe einer酶触发触发射击abgebaut werden，die bevorzugt im zellinnernneren stattfindet。在Vorarbeiten Konnten Wir Belegen中，Dass Sich Bis（4-甲氧苯甲酰苯基）核苷二磷酸盐（BAB-NDP）prinzipiell als als aLS aLS BioreVersibelgeschützutibelgeschützteNucleosiddiph磷酸盐Eignen。 Auf Diesen Ersten Arbeiten Will aufbauen und nunZunächstneue derivate dieser dieser oderanzklasse darstellen。 Optanzklasse Darstellen。替代品是您唯一可以居住的地方。替代品是亲脂性世界中最受欢迎的。替代品是生物学世界中最受欢迎的，水解卫生的繁荣，生物学生物学的繁荣，生物学生物学的繁荣，生物学生物学的繁荣以及生物学生物学的繁荣，以及生物学生物学的繁荣。 bis（4-乙乙烯苯甲酰苯基）核苷diphosphaten Will Zudem verbindungen Synthesiseren，在denen die die die estereinheit durch eine durch eine eine eine arkylcaraTbzw中。烷基卡巴马特 - 格鲁佩·埃塞尔茨特。 Solche gruppen sind allgemein bei der entwicklung von prodrugs erfolgreich gewesen。 Auch Hier solren die hydrolyse-，popophilie-和unterucht werden。 Wichtig Werden Zur Zellaufnahme Sein。 die bab-ndp-leitstruktur eingebaut werden中的dazu sollen fluoreszierende nucleosidanaloga。 Inkubationen dieser verbindungen mit zellen sollen hinweise auf diemembrangängigkeitliefern。 Die Analys proben erfolgt每个荧光史 - 爆发。 nach dem gleichen prinzip沃伦·韦尔斯特·乌塞尔（Untersuchen），核核苷酸磷酸盐磷酸盐磷酸盐lioreversibel maskieren lassen。 Wenn Diese联盟位于世界附近！联盟包括生物化学和社会福利，世界对经验丰富世界的人非常重要。