Entwicklung bioreversibel geschützter Nucleosiddi- und Nucleosidtriphosphate als potentielle Prodrugs in der antiviralen Therapie

开发生物可逆保护的核苷二磷酸和核苷三磷酸作为抗病毒治疗中的潜在前药

基本信息

批准号：
183054413
负责人：
Professor Dr. Chris Meier
金额：
--
依托单位：
Institut für Organische Chemie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/183054413?language=en
关键词：
Entwicklung bioreversibel gesch tzter Nucleosiddi

项目摘要

In diesem Projekt wollen wir lipophile Prodrugs für Nucleosiddiphosphate (NDP) und erstmals auch für Nucleosidtriphosphate (NTP) entwickeln. Als Nucleoside sollen dabei antiviral aktive Verbindungen wie die anti-HIV-Wirkstoffe 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydrothymidin (d4T) 1 bzw. 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT) 2 verwendet werden. Mit Hilfe solcher lipophilen Vorläufer der di- bzw. thphosphorylierten Nucleoside wollen wir erreichen, dass die zwingend notwendige Enzym-katalysierte Phosphorylierung der Nucleosid-Analoga in die letztendlich biologisch aktiven Nucleosidtriphosphate stark verbessert wird bzw. nicht mehr notwendig ist. Im Gegensatz zu von uns bislang untersuchten Nucleotid-Prodrugs (cyc/oSal- Pronucleotide) sollen die Di- bzw. Triphosphat-Prodrugs mit Hilfe einer enzymatischen Trigger-Reaktion abgebaut werden, die bevorzugt im Zellinneren stattfindet. In Vorarbeiten konnten wir belegen, dass sich Bis(4- Acyloxybenzyl)nucleosiddiphosphate (BAB-NDP) prinzipiell als bioreversibel geschützte Nucleosiddiphosphate eignen. Auf diesen ersten Arbeiten wollen wir aufbauen und nun zunächst neue Derivate dieser Substanzklasse darstellen. Dabei soll durch Variation des Acylrestes gezielt die Abhängigkeit der antiviralen Wirkung von der Lipophilie untersucht werden. Durch anschließende Studien zu den Hydrolysewegen, den Stabilitäten in biologischen Medien wie Zellextrakten und in vitro anti-HIV-Aktivitätstests gegen HIV-1 und HIV-2 sollen optimierte Derivate identifiziert werden. Neben den erwähnten Bis(4-Acyloxybenzyl)nucleosiddiphosphaten wollen wir zudem Verbindungen synthetisieren, in denen die Estereinheit durch eine Alkylcarbonatbzw. Alkylcarbamat-Gruppe ersetzt ist. Solche Gruppen sind allgemein bei der Entwicklung von Prodrugs erfolgreich gewesen. Auch hier sollen die Hydrolyse-, Lipophilie- und Aktivitätseigenschaften untersucht werden. Wichtig werden Studien zur Zellaufnahme sein. Dazu sollen fluoreszierende Nucleosidanaloga in die BAB-NDP-Leitstruktur eingebaut werden. Inkubationen dieser Verbindungen mit Zellen sollen Hinweise auf die Membrangängigkeit liefern. Die Analyse der Proben erfolgt per Fluoreszenz-Spektroskopie. Nach dem gleichen Prinzip wollen wir erstmals untersuchen, ob sich Nucleosidtriphosphate bioreversibel maskieren lassen. Wenn diese Verbindungen das Nucleosidtriphosphat in der Zelle freisetzten, wäre keine intrazelluläre Phosphorylierung mehr notwendig und es würde direkt die aktive Spezies eines antiviral aktiven Polymeraseinhibitors vorliegen! Allein schon als biochemisches Werkzeug wären solche Verbindungen ebenfalls von großem Interesse.

目前，我们正在研究二磷酸核苷 (NDP) 和三磷酸核苷 (NTP) 的亲脂性前药。二脱氢胸苷 (d4T) 1 bzw。 3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷 (AZT) 2 是 Mit Hilfe solcher lipophilen Vorläufer der di- bzw。核苷类似物的磷酸化在生物活性中是完全不存在的。 Triphosphat-Prodrugs mit Hilfe einer enzymatischen Trigger-Reaktion abgebaut werden, die bevorzugt im Zellinneren stattfindet。 geschützte 核苷二磷酸 eignen。进行水解研究、生物医学稳定性研究以及体外抗 HIV-1 和 HIV-2 活性测试，以优化衍生物鉴定。双(4-酰氧基苄基)二磷酸核苷可在烷基碳酸酯中合成。水解、亲脂性和活性是在研究中进行的。请参阅荧光光谱的测试分析。 Allein schon als biochemisches Werkzeug wären solche Verbindungen ebenfalls von großem Interesse。