Keap1-Nrf2の相互作用を阻害する擬天然物特殊ペプチドのプロドラッグ化

抑制 Keap1-Nrf2 相互作用的伪天然产物特殊肽的前药化

基本信息

  • 批准号:
    13F03730
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2013-04-01 至 2016-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

CXCR7を標的とした特殊環状ペプチドの探索CXCR7はGPCRファミリー膜タンパク質の一つであり、炎症誘導因子キモカインの一つであるCXCL12を受容タンパク質として知られている。また、この受容体はHIVに代表されるウィルス感染において重要な標的タンパク質としても知られている。Geielmann博士は、磁気ビーズに固定化したCXCR7に対し、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたRaPIDセレクションを行い、結果として12種類の特殊ペプチドを発見した。これら個々の特殊環状ペプチドクローンをRaPIDディスプレイで評価したところ、いずれもバックグラウンド(ビーズ単独)の数千倍の結合能力を示し、定性的ではあるがCXCR7に対して結合できる特殊環状ペプチドが発見できた証拠を得た。そこでこれらを全て化学合成し、共同研究先に送付、現在さらなる結合評価と生理活性評価、ならびに共結晶化を進めている。(2) hTOM40を標的とした特殊環状ペプチドの探索Geielmann博士は、磁気ビーズに固定化したhTOM40に対し、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたRaPIDセレクションを行い、結果として多種類の特殊ペプチドを発見した。これらのうち、8種類の特殊環状ペプチドを選び、個々の特殊環状ペプチドクローンをRaPIDディスプレイで評価したところ、いずれもバックグラウンド(ビーズ単独)に対し優位な結合能力を示し、定性的ではあるがhTOM40に対して結合できる特殊環状ペプチドが発見できた証拠を得た。そこでこれらの特殊環状ペプチドを化学合成し、それぞれの解離定数をSPR-Biacoreを用いて解析した。その結果、130 nM~1000 nMのレンジで結合することがわかった。残念ながら、それほど高い親和性をもっているとは言い難い特殊環状ペプチドではあるが、これはら全て共同研究先に送付、フリブルグ大Schneider研で生理活性評価、ならびにバーゼル大Hiller研で共結晶化を進めている。
搜索针对CXCR7 CXCR7的特殊环状肽是GPCR家族膜蛋白之一,CXCL12(诱发炎症因子趋化因子趋化因子之一)被称为受体蛋白。该受体在病毒感染(例如HIV)中也被称为关键靶蛋白。 Geielmann博士使用固定在磁珠上的CXCR7上的特殊环状肽库进行了快速选择,因此,他发现了12种特殊的肽。当使用快速显示对这些单独的特殊环状肽克隆进行评估时,它们都显示了数千倍背景的结合能力(单独的珠子),并提供了发现可以与CXCR7结合的定性特殊环状肽的证据。因此,所有这些都已化学合成并发送给联合研究人员,目前正在进行进一步的结合和生理活性评估以及共结晶。 (2)寻找针对HTOM40的特殊环状肽Geielmann博士使用固定在磁珠上的HTOM40上的特殊环状肽库进行了快速选择,因此,他发现了各种各样的特殊肽。其中,选择了八种特殊的环状肽,并使用快速显示对单个特殊的环状肽克隆进行了评估,并且所有这些肽都显示出与背景的较高结合能力(单独的珠子),并获得了证据表明,尽管存在定性,但仍发现了可能与HTOM40结合的特殊循环肽。因此,将这些特殊的环状肽化学合成,并使用SPR-BIACORE分析每个肽的分离常数。结果表明,结合在130 nm至1000 nm的范围内。不幸的是,尽管这些是特殊的环状肽,这些肽几乎没有高度亲和力,但它们已被派往联合研究人员,并且正在弗里布尔格施耐德学院(Schneider Institute of Friburg)进行生物活性评估,并在大学巴塞尔大学希勒学院(Hiller Institute of Basel)进行了共结晶。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Hydrolysis-Resistant RNA-Peptide Conjugates that Bind to the Ribosome
与核糖体结合的抗水解 RNA 肽缀合物
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Anna-Skrollan Geiermann;Donna Matzov;Ada Yonath;Ronald Micura
  • 通讯作者:
    Ronald Micura
Native chemical ligation of hydrolysis-resistant 3’-NH-cysteine-modified RNA, Curr. Protoc.
抗水解 3-NH-半胱氨酸修饰 RNA 的天然化学连接,Protoc。
Chemical synthesis of hydrolysis-resistant 3'-peptidyl-tRNA mimics that bind to the ribosome
与核糖体结合的抗水解 3-肽基-tRNA 模拟物的化学合成
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Anna-Skrollan Geiermann;Donna Matzov;Anat Bashan;Ada Yonath
  • 通讯作者:
    Ada Yonath
フリブルグ大学/バーゼル大学(スイス)
弗里堡大学/巴塞尔大学(瑞士)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Native chemical ligation of hydrolysis-resistant peptide-RNA conjugates that bind to the ribosome
与核糖体结合的抗水解肽-RNA 缀合物的天然化学连接
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Anna-Skrollan Geiermann;Donna Matzov;Anat Bashan;Ada Yonath
  • 通讯作者:
    Ada Yonath
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  • 通讯作者:
    Koichi Watashi
Translation et construction d'une librairie de composés peptidiques non courants contenant des acides aminés de n-méthyle et autres acides aminés non courants, et technique de recherche d'une espèce active
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    菅 裕明;山岸 祐介
  • 通讯作者:
    山岸 祐介
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开发利用翻译后化学修饰反应合成含恶唑环肽的方法
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
    堤見 遥;黒田 知宏;後藤 佑樹;菅 裕明
  • 通讯作者:
    菅 裕明
翻訳後修飾による主鎖修飾ペプチド合成法の開発とその応用
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    加藤 保治;後藤 佑樹;菅 裕明
  • 通讯作者:
    菅 裕明
アゾリン含有ペプチドのin vitro合成法の確立とその応用
含唑啉肽体外合成方法的建立及其应用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    加藤 保治;伊藤悠美;角田翔太郎;後藤 佑樹;菅 裕明
  • 通讯作者:
    菅 裕明

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