Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２の相互作用を阻害する擬天然物特殊ペプチドのプロドラッグ化

抑制 Keap1-Nrf2 相互作用的伪天然产物特殊肽的前药化

基本信息

批准号：
13F03730
负责人：
菅裕明
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

CXCR7を標的とした特殊環状ペプチドの探索CXCR7はGPCRファミリー膜タンパク質の一つであり、炎症誘導因子キモカインの一つであるCXCL12を受容タンパク質として知られている。また、この受容体はHIVに代表されるウィルス感染において重要な標的タンパク質としても知られている。Geielmann博士は、磁気ビーズに固定化したCXCR7に対し、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたRaPIDセレクションを行い、結果として12種類の特殊ペプチドを発見した。これら個々の特殊環状ペプチドクローンをRaPIDディスプレイで評価したところ、いずれもバックグラウンド（ビーズ単独）の数千倍の結合能力を示し、定性的ではあるがCXCR7に対して結合できる特殊環状ペプチドが発見できた証拠を得た。そこでこれらを全て化学合成し、共同研究先に送付、現在さらなる結合評価と生理活性評価、ならびに共結晶化を進めている。(2) hTOM40を標的とした特殊環状ペプチドの探索Geielmann博士は、磁気ビーズに固定化したhTOM40に対し、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたRaPIDセレクションを行い、結果として多種類の特殊ペプチドを発見した。これらのうち、８種類の特殊環状ペプチドを選び、個々の特殊環状ペプチドクローンをRaPIDディスプレイで評価したところ、いずれもバックグラウンド（ビーズ単独）に対し優位な結合能力を示し、定性的ではあるがhTOM40に対して結合できる特殊環状ペプチドが発見できた証拠を得た。そこでこれらの特殊環状ペプチドを化学合成し、それぞれの解離定数をSPR-Biacoreを用いて解析した。その結果、130 nM～1000 nMのレンジで結合することがわかった。残念ながら、それほど高い親和性をもっているとは言い難い特殊環状ペプチドではあるが、これはら全て共同研究先に送付、フリブルグ大Schneider研で生理活性評価、ならびにバーゼル大Hiller研で共結晶化を進めている。

搜索针对CXCR7 CXCR7的特殊环状肽是GPCR家族膜蛋白之一，CXCL12（诱发炎症因子趋化因子趋化因子之一）被称为受体蛋白。该受体也被称为病毒感染（例如HIV）中的关键靶蛋白。 Geielmann博士使用固定在磁珠上的CXCR7上的特殊环状肽库进行了快速选择，因此，他发现了12种特殊的肽。当使用快速显示对这些单独的特殊环状肽克隆进行评估时，它们都显示了数千倍背景的结合能力（单独的珠子），并提供了发现可以与CXCR7结合的定性特殊环状肽的证据。因此，所有这些都已化学合成并发送给联合研究人员，目前正在进行进一步的结合和生理活性评估以及共结晶。（2）寻找针对HTOM40的特殊环状肽Geielmann博士使用固定在磁珠上的HTOM40上的特殊环状肽库进行了快速选择，因此，他发现了各种各样的特殊肽。其中，选择了八种特殊的环状肽，并使用快速显示对单个特殊的环状肽克隆进行了评估，并且所有这些肽都显示出与背景的较高结合能力（单独的珠子），并获得了证据表明，尽管存在定性，但仍发现了可能与HTOM40结合的特殊循环肽。因此，将这些特殊的环状肽化学合成，并使用SPR-BIACORE分析每个肽的分离常数。结果表明，结合在130 nm至1000 nm的范围内。不幸的是，尽管这些是特殊的环状肽，这些肽几乎没有高度亲和力，但它们已被派往联合研究人员，并且正在弗里布尔格施耐德学院（Schneider Institute of Friburg）进行生物活性评估，并在大学巴塞尔大学希勒学院（Hiller Institute of Basel）进行了共结晶。