Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２の相互作用を阻害する擬天然物特殊ペプチドのプロドラッグ化

抑制 Keap1-Nrf2 相互作用的伪天然产物特殊肽的前药化

基本信息

批准号：
13F03730
负责人：
菅裕明
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

CXCR7を標的とした特殊環状ペプチドの探索CXCR7はGPCRファミリー膜タンパク質の一つであり、炎症誘導因子キモカインの一つであるCXCL12を受容タンパク質として知られている。また、この受容体はHIVに代表されるウィルス感染において重要な標的タンパク質としても知られている。Geielmann博士は、磁気ビーズに固定化したCXCR7に対し、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたRaPIDセレクションを行い、結果として12種類の特殊ペプチドを発見した。これら個々の特殊環状ペプチドクローンをRaPIDディスプレイで評価したところ、いずれもバックグラウンド（ビーズ単独）の数千倍の結合能力を示し、定性的ではあるがCXCR7に対して結合できる特殊環状ペプチドが発見できた証拠を得た。そこでこれらを全て化学合成し、共同研究先に送付、現在さらなる結合評価と生理活性評価、ならびに共結晶化を進めている。(2) hTOM40を標的とした特殊環状ペプチドの探索Geielmann博士は、磁気ビーズに固定化したhTOM40に対し、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたRaPIDセレクションを行い、結果として多種類の特殊ペプチドを発見した。これらのうち、８種類の特殊環状ペプチドを選び、個々の特殊環状ペプチドクローンをRaPIDディスプレイで評価したところ、いずれもバックグラウンド（ビーズ単独）に対し優位な結合能力を示し、定性的ではあるがhTOM40に対して結合できる特殊環状ペプチドが発見できた証拠を得た。そこでこれらの特殊環状ペプチドを化学合成し、それぞれの解離定数をSPR-Biacoreを用いて解析した。その結果、130 nM～1000 nMのレンジで結合することがわかった。残念ながら、それほど高い親和性をもっているとは言い難い特殊環状ペプチドではあるが、これはら全て共同研究先に送付、フリブルグ大Schneider研で生理活性評価、ならびにバーゼル大Hiller研で共結晶化を進めている。

寻找针对 CXCR7 的特殊环肽 CXCR7 是 GPCR 家族膜蛋白之一，已知是 CXCL12（一种诱导炎症的凝乳因子）的受体蛋白。该受体也被认为是 HIV 等病毒感染的重要靶蛋白。 Geielmann博士利用特殊的环肽库对固定在磁珠上的CXCR7进行RaPID筛选，结果发现了12种特殊肽。当使用 RaPID 显示对这些单独的特殊环肽克隆进行评估时，它们都显示出比背景（单独的珠子）高数千倍的结合能力，并且虽然定性地发现了能够与 CXCR7 结合的特殊环肽。证据。因此，我们对所有这些进行了化学合成，并将其发送给我们的联合研究伙伴，目前正在进行进一步的结合和生理活性评估以及共结晶。 (2)寻找针对hTOM40的特殊环肽 Geielmann博士利用磁珠上固定的hTOM40的特殊环肽库进行RaPID筛选，结果发现了多种类型的特殊肽。其中，选择了八种类型的特殊环肽，并使用RaPID显示对各个特殊环肽克隆进行了评估，所有这些克隆都显示出相对于背景（单独的珠子）优异的结合能力，并且尽管在定性上，我们获得了hTOM40特殊环肽克隆的证据。可以结合的肽因此，我们化学合成了这些特殊的环肽，并使用SPR-Biacore分析了它们的解离常数。结果发现，结合发生在130nM至1000nM的范围内。不幸的是，这些都是特殊的环肽，不能说具有很高的亲和力，但所有这些都被送到了联合研究伙伴，并在弗里堡大学施奈德研究所进行了生物活性评估，并进行了共结晶巴塞尔大学希勒研究所有。