大腸癌セツキシマブ耐性克服の治療ツールとしてのmiR-7の意義

miR-7作为克服结直肠癌西妥昔单抗耐药性的治疗工具的意义

基本信息

批准号：
15K20902
负责人：
須藤利永
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K20902/
关键词：
大腸癌 EGFR microRNA miR-7 KRAS

项目摘要

本研究の目的はセツキシマブ抵抗性克服の治療ツールとなることが期待されているmiR-7に意義をin vivo実験で明らかにすることである。大腸癌の再発症例に対しては化学療法だけでなく分子標的治療、とくに抗EGFR抗体を併用することにより生存期間の延長が期待できる。しかし化学療法、分子標的治療薬に抵抗性を示す症例の予後は依然として厳しく薬剤抵抗性メカニズムの解明、克服が切望されている。我々はEGFRを標的とする際にmicroRNA(miR)に注目した。miRは18～25 塩基長の一本鎖RNA で、messenger RNAの3’UTRに結合することでタンパク翻訳を抑制することで遺伝子発現を負に調節している。同様に遺伝子発現を抑制するsmall RNAとしてsiRNAがよく知られているが、RNA創薬の観点ではmiRはもともと体内にあり投与しても過剰な反応は起こしにくいこと、また１つのmiRが多数のタンパク発現を抑制する機能を有しており耐性化の起こりずらいことが期待される。本研究ではEGFR、RAF1を抑制ターゲットとすることが以前報告されているmiR-7の大腸癌における機能に注目している。これまでの検討で大腸癌部miR-7低発現症例は有意に予後不良であること、miR-7投与されたKRAS変異大腸癌細胞株はEGFR抗体であるセツキシマブへの感受性が亢進することを明らかにしてきた。また、そのメカニズムはEGFRだけの抑制ではなくRAF1抑制、Aktシグナル抑制が誘導されたことが原因と考えられた。これまでのデータからmiR-7そのものがEGFR抗体への耐性を克服する治療ツールとなることが期待されるが、これまでの検討はin vitroでの検討のみでマウス実験での薬効評価、セツキシマブ感受性に与える影響に関しては検討が不十分であり、今後の研究課題と考えている。

这项研究的目的是阐明miR-7的重要性，这是在体内实验中克服setsukishimab的耐药性的治疗工具。预计生存期不仅可以用于化学疗法，还可以扩展到分子靶靶治疗，尤其是用于结直肠癌复发病例的抗-EGFR抗体。但是，表明对化学疗法和分子靶向药物的抗性的病例的预后仍然严格渴望阐明和克服耐药性机制。靶向EGFR时，我们专注于microRNA（miR）。 MIR是一个具有18至25个碱基长度的单个链RNA，通过与Messenger RNA的3'UTR结合来抑制蛋白质翻译来调节基因表达。同样，siRNA是抑制遗传表达的小RNA，但是从RNA药物发现的角度来看，MIR最初是在体内，并且很可能引起过度的反应，并且有很多MIR。抑制蛋白质表达，预计难以抵抗。这项研究的重点是先前报道的miR-7结直肠癌，即EGFR和RAF1是抑制靶标。根据过去的研究，大肠癌区域的miR-7低源病例明显较差，而miR-7给予的KRAS变量细胞对EGFR抗体更敏感。还认为该机制不仅是EGFR的抑制，而且还诱导了RAF1抑制和AKT信号抑制。从先前的数据中，预期miR-7本身将是克服对EGFR抗体的耐药性的治疗工具，但是过去的研究仅在体外考虑，而小鼠实验中的药物效应，CETSXIMAB敏感性它在它上不足，被认为是未来的研究主题。