靶向表皮生长因子受体变异体III的单克隆抗体CH12调控miR155/GSDME信号轴诱导乳腺癌细胞焦亡的机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803082
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    徐文
  • 依托单位：
    华东理工大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII) is a unique surface receptor found in tumor cells in recent years. CH12, a monoclonal antibody targeting EGFRvIII, was developed by the team containing the applicant. Our previous studies have shown that the proliferation of breast cancer in vitro and in vivo was inhibited after CH12 treatment, meanwhile, pyroptosis appeared. Pyroptosisis is a newly discovered programmed cell death pathway associated with inflammatory reaction, and apoptosis, necrosis and pyroptosis are commonly known as the three important pathways of cell death. Activation of gasdermin E is one of the important markers of pyroptosis. We found that CH12 treatment could activate GSDME and downregulated the level of oncogene miR-155. Bioinformatics prediction indicated that GSDME was one of the target genes of miR155. These results suggested that CH12 might induce the pyroptosis of breast cancer cells by regulating the miR155/GSDME signal axis. Therefore, we will establish EGFRvIII+ breast cancer model with GSDME overexpression or silencing, and investigate the molecular mechanism of CH12 induced pyroptosis in breast cancer cells at molecular, cellular and animal levels. The results might provide a theoretical basis and new strategies for the treatment of breast cancer.
表皮生长因子受体变异体III (EGFRvIII) 是近年发现的肿瘤特异受体。CH12是申请人参与研发的针对EGFRvIII的单克隆抗体。前期研究发现，CH12可以抑制乳腺癌体外和体内增殖，进一步观察发现CH12处理后细胞发生了焦亡。焦亡(Pyroptosis)是近年发现的一种伴随炎症反应的程序性死亡，与凋亡、自噬共称为细胞死亡的三种重要途径。Gasdermin E（GSDME）活化是细胞焦亡的重要标志。我们发现CH12的处理可以上调GSDME表达，并下调促癌基因miR155，生物信息预测结果显示GSDME是miR-155的靶基因之一。以上提示CH12可能通过调控miR155/GSDME信号轴，诱导乳腺癌细胞的焦亡。因此，本课题拟通过建立GSDME过表达或沉默的EGFRvIII+乳腺癌模型，从分子，细胞和动物水平探讨CH12诱导乳腺癌焦亡的机制，该研究将为乳腺癌治疗提供理论依据和新策略。

结项摘要

表皮生长因子受体 (EGFR) 是肿瘤发生发展的重要驱动基因。EGFRvIII是EGFR重要的变异体之一，可不依赖配体自磷酸化激活，与临床不良预后相关。EGFRvIII仅存在于肿瘤，而在正常组织中不表达，是特异的抗肿瘤治疗靶点。西妥昔单抗是现在临床应用最广泛的靶向EGFR的单抗，CH12是我们实验室自主研发的靶向过表达的EGFR或者EGFRvIII的单抗，在EGFRvIII阳性的小鼠肿瘤模型有很好的抑制效果。焦亡是近年发现的一种伴随炎症反应的程序性死亡，与凋亡、自噬共称为细胞死亡的三种重要途径。诱导肿瘤细胞焦亡，也是逆转耐药的方式之一。.第一项研究显示, 下调miR-155-5p可以增强西妥昔单抗对EGFR过表达三阴乳腺癌的增殖和迁移的抑制作用，促进细胞死亡。GSDMs家族活化是细胞焦亡的重要标志。数据显示，GSDME是miR-155-5p的直接结合靶点。miR-155-5p拮抗剂诱导GSDME裂解成GSDME-N，在细胞膜上聚集并打孔，诱导细胞焦亡。miR-155-5p拮抗剂与西妥昔单抗联合使用，增强了西妥昔单抗在MDA-MB-468-EGFR移植瘤的抗肿瘤作用。因此，西妥昔单抗联合miR-155-5p拮抗剂可能是治疗TNBC的一种新的治疗策略。.第二项研究显示，当NK与肿瘤细胞共培养时，CH12处理后，细胞死亡率显著上升。CH12通过抑制EGFR信号通路，诱导caspase 3的裂解，cleaved caspase3切割GSDME产生GSDME-N，诱导肿瘤细胞焦亡；同时，CH12在体内引发NK细胞的ADCC效应，NK细胞将Granzyme B释放到肿瘤细胞，可以水解GSDME，产生活性GSDME-N，继续诱导肿瘤细胞焦亡；此过程中产生的炎症因子，使免疫细胞处于激活状态，进而在局部持续杀伤肿瘤。.本研究从诱导肿瘤细胞焦亡的角度，为抗体药物的增敏增效提供理论依据和方案选择。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Salvianolic acid B inhibits glycolysis in oral squamous cell carcinoma via targeting PI3K/AKT/HIF-1α signaling pathway.
丹酚酸 B 通过靶向 PI3K/AKT/HIF-1 α 信号通路抑制口腔鳞状细胞癌的糖酵解
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-0623-9
  • 发表时间：
    2018-05-22
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Wei J;Wu J;Xu W;Nie H;Zhou R;Wang R;Liu Y;Tang G;Wu J
  • 通讯作者：
    Wu J
Knockdown of lncRNA LINC01234 Suppresses the Tumorigenesis of Liver Cancer via Sponging miR-513a-5p.
lncRNA LINC01234 的敲低通过海绵 miR-513a-5p 抑制肝癌的肿瘤发生
  • DOI：
    10.3389/fonc.2020.571565
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Xu W;Li K;Song C;Wang X;Li Y;Xu B;Liang X;Deng W;Wang J;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J
Downregulation of miR-155-5p enhances the anti-tumor effect of cetuximab on triple-negative breast cancer cells via inducing cell apoptosis and pyroptosis.
miR-155-5p 的下调通过诱导细胞凋亡和细胞焦亡增强西妥昔单抗对三阴性乳腺癌细胞的抗肿瘤作用。
  • DOI：
    10.18632/aging.103669
  • 发表时间：
    2021-01-05
  • 期刊：
    Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu W;Song C;Wang X;Li Y;Bai X;Liang X;Wu J;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J
Photodynamic therapy induces autophagy-mediated cell death in human colorectal cancer cells via activation of the ROS/JNK signaling pathway.
光动力疗法通过激活 ROS/JNK 信号通路诱导人结直肠癌细胞自噬介导的细胞死亡
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-03136-y
  • 发表时间：
    2020-10-31
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Song C;Xu W;Wu H;Wang X;Gong Q;Liu C;Liu J;Zhou L
  • 通讯作者：
    Zhou L

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  • 作者：
    张靖;王腾华;任之尧;宫璐;黄娟;白俊其;丘小惠;徐文
  • 通讯作者：
    徐文

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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