分子疫学的手法を用いた家族性子宮内膜癌の病態解明と遺伝子診断

利用分子流行病学方法阐明家族性子宫内膜癌的病理学和基因诊断

基本信息

批准号：
15026217
负责人：
野澤志朗
金额：
$ 10.56万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

我が国の遺伝性子宮内膜癌の病態を明らかとするため、子宮内膜癌患者2022例に対する家系調査の結果、28例のHNPCCの新アムステルダムクライテリアを満たす家族性子宮内膜癌症例(家系)を発見した。この結果より本邦における新アムステルダムクライテリアを満たす遺伝性子宮内膜癌は全子宮内膜癌の約1.4%程度に存在することを初めて、大規模な家系調査により明らかとなった。家族性子宮内膜癌の発癌にはHNPCCの原因遺伝子であるDNAミスマッチ修復遺伝子(MMR遺伝子)の異常の関与が示唆されている。MMR遺伝子の異常により生じるゲノム不安定はマイクロサテライト不安定性(MSI)と呼ばれ、マイクロサテライトマーカーを用いたPCR法にて検出可能である。我々の施設においても、142例の子宮体癌症例のMSI解析を実施し、44例(33%)にMSI陽性を検出した。この結果より、子宮内膜癌の発癌機構にMSIが深く関与していることが示された。さらに我々は、MSI陽性の子宮体癌症例14例に対し、施設内倫理委員会の承認と書面による同意のもとMMR遺伝子であるhMLH1およびhMSH2遺伝子の生殖細胞変異を解析した。その結果、14例中1例でhMLH1遺伝子の生殖細胞変異(codon100のナンセンス変異)を認めた。この結果、MSI陽性子宮内膜癌の約6%にMMR遺伝子の生殖細胞変異が示され、家族性子宮体癌のスクリーニング法として、MSI解析が新アムステルダム基準よりは有用性が高いことが示された。重要な点は、この症例は家系内に癌集積性を示すものの、新アムステルダム基準は満たしておらず、遺伝性子宮体癌の診断のためには、現在の新アムステルダム基準に代わる我が国独自の診断基準およびスクリーニング法を構築する必要性があると考えられた。

为了明确日本遗传性子宫内膜癌的病理，通过对2022名子宫内膜癌患者进行家庭调查，我们发现了28例符合HNPCC新阿姆斯特丹标准的家族性子宫内膜癌病例（家庭成员）。这些结果通过大规模家庭调查首次显示，符合新阿姆斯特丹标准的遗传性子宫内膜癌约占日本所有子宫内膜癌的1.4%。研究表明，HNPCC 的致病基因 DNA 错配修复基因（MMR 基因）的异常与家族性子宫内膜癌的发生有关。由 MMR 基因异常引起的基因组不稳定称为微卫星不稳定 (MSI)，可以使用微卫星标记通过 PCR 检测。在我们的机构，我们对 142 例子宫内膜癌进行了 MSI 分析，并在 44 例（33%）中检测到 MSI 阳性。这些结果表明MSI深入参与子宫内膜癌的致癌机制。此外，在机构审查委员会的批准和书面同意下，我们分析了 14 例 MSI 阳性子宫内膜癌病例中 MMR 基因 hMLH1 和 hMSH2 的种系突变。结果，14 例中有 1 例发现了 hMLH1 基因种系突变（密码子 100 的无义突变）。结果显示，大约6%的MSI阳性子宫内膜癌存在MMR基因种系突变，这表明MSI分析作为家族性子宫内膜癌筛查方法比新阿姆斯特丹标准更有用。重要的一点是，虽然这个病例显示出癌症在家族中积累的倾向，但它不符合新的阿姆斯特丹标准，需要日本独特的诊断来取代目前的新阿姆斯特丹标准来诊断遗传性子宫内膜癌。人们认为有必要制定标准和筛选方法。