SLPI発現肺癌選択的E1A存在下のNK4蛋白高発現効果:局所並び全身性腫瘍抑制

NK4蛋白高表达对表达SLPI的肺癌选择性E1A的影响：局部和全身肿瘤抑制

基本信息

批准号：
15025210
负责人：
前門戸任
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では研究者がすでに作製しているSLPIプロモーターを用いたアデノウイルス(AdSLPI.E1AdB)の非小細胞肺癌特異的腫瘍の腫瘍選択性についてさらに研究を進め、in vitroだけでなくin vivoにおいてもSLPI分泌非小細胞肺癌で複製されていることをその抗腫瘍効果と同時に観察した。SLPIプロモーターのはたらきをその下流にレポーター遺伝子をつなぎマウスの静脈に投与を行うと、肝臓での発現は僅かにしか認められず、気管内投与でも発現する正常細胞は太い気管支に少数の細胞が認められるのみで当ベクターの安全性が期待できる。次に、非複製アデノウイルスであるAdCMV.NK4(NK4はHGFの分子内断片でありHGFのアンタゴニストとしてのはたらきとHGFに依存しない強力な血管新生阻害作用御もつ)とAdSLPI.E1AdBの併用療法を行った。二つのウィルスが同一SLPI産生腫瘍内に感染したとき、AdSLPI.E1AdBより発現したE1A蛋白がAdCMV.NK4にはたらき、単独では複製しないAdCMV.NK4に複製と発現増強が認められた。また、この併用療法を腫瘍に対し試みると単独療法を凌ぐ効果があり、なおかつ通常の遺伝子治療では効果を発揮することが難しい径が1cmを超える腫瘍に対しても十分な効果を発揮することが出来た。腫瘍組織の分析では、AdCMV.NK4の作用である血管新生阻害の増強が認められた。この二つのウイルスベクターの併用療法は非小細胞肺癌特異的な強力な遺伝子治療として期待できる。

在这项研究中，我们将利用研究人员已经创建的SLPI启动子，进一步研究使用腺病毒（AdSLPI.E1AdB）对非小细胞肺癌特异性肿瘤的肿瘤选择性，并将证明它不仅可以用于在非小细胞肺癌中同时观察到 SLPI 分泌复制及其抗肿瘤作用。当将报告基因连接到SLPI启动子下游并静脉注射给小鼠时，仅在肝脏中观察到少量表达，即使气管内注射，在大支气管中也观察到少量表达正常细胞的正常细胞仅当满足以下条件时，才可以预期该载体的安全性：接下来，我们进行了非复制腺病毒AdCMV.NK4（NK4是HGF的分子内片段，具有HGF拮抗剂的功能和不依赖于HGF的强血管生成抑制作用）和AdSLPI.E1AdB的联合治疗。去了。当两种病毒感染同一个产生SLPI的肿瘤时，AdSLPI.E1AdB表达的E1A蛋白作用于AdCMV.NK4，观察到本身不复制的AdCMV.NK4复制并增强其表达。此外，当尝试这种联合疗法对抗肿瘤时，它比单一疗法更有效，并且对于直径大于1厘米的肿瘤也显示出足够的效果，而在这些肿瘤中，传统的基因疗法很难证明其效果。事情完成了。肿瘤组织分析显示，AdCMV.NK4 对血管生成的抑制作用增强。使用这两种病毒载体的联合疗法有望成为针对非小细胞肺癌的强大基因疗法。