新規Wnt/Fzシグナル誘導分子WISP、制御分子Dkk、Kremenの解析

新型 Wnt/Fz 信号诱导分子 WISP、调节分子 Dkk 和 Kremen 的分析

基本信息

批准号：
15023244
负责人：
田中真二
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023244/
关键词：
Wnt Frizzled WISP microsatellite instability cell invasion MAPK dickkopf peritoneal dissemination

项目摘要

概要癌遺伝子Wntはbeta-cateninを細胞接着安定因子から転写促進因子へ変換させる新たな癌化シグナル伝達分子として注目を集めている(Peifer & Polakis.Science 2000)。我々は臨床検体より癌組織特異的に発現する新規WntレセプターFzE3遺伝子をクローニングし(GenBank登録AB010881)、その高発現によりbeta-cateninの核内移行が促進することを証明した(Tanaka et al.Proc Natl Acad Sci USA1998)。次に申請者は平成12年度及び平成13年度特定研究(C)/研究代表によりWnt/FzE3シグナルに因って誘導される新規遺伝子Wnt-inducible signaling pathway 1 variant(WISP1v)をクローニングし(GenBank登録AB034122)、WISP1vが形質転換能、細胞浸潤亢進能を持つ癌遺伝子であること、癌組織で特異的に高発現することを報告した(Tanaka et al.Oncogene 2001)。平成14年度特定領域研究/研究代表により、癌組織におけるWISPファミリーの解析から新規遺伝子WISP3 variant(WISP3v)をクローニングし(GenBank登録AB075040)、WISP3蛋白翻訳領域のA9領域がA8となりフレームシフトを起こすこと、マイクロサテライト不安定性に関連することを報告した(Tanaka et al.Gastroenterology 2002)。さらにWntシグナル抑制分子Dickkopf(Dkk)-2,2b,3(Gen:Bank登録:AB033208,AB033941,AB033421)、Dkk結合分子Kremen2,2a,2b,2c(GenBank登録:AB086355,AB086356,AB086357,AB086405)をクローニングした。本年度の研究では、WISP1vによって細胞内のp42/p44 MAPK,p38 MAPK活性が亢進し、p38 MAPKが細胞浸潤能を促進させることを明らかとした(Tanaka et al.Hepatology 2003)。また、WISP3は細胞浸潤抑制作用を持つが、WISP3vではこの抑制作用を失っており、loss of function mutationであることを示した(Tanaka et al.Gastroenterology 2003)。さらに、Dkk-1の発現低下と腹膜播種と関連することが見い出し、現在その解析を進めている。

摘要癌基因Wnt作为一种新的致癌信号分子而受到关注，它将β-连环蛋白从细胞粘附稳定因子转化为转录启动子（Peifer & Polakis.Science 2000）。我们从临床标本中克隆了一种在癌组织中特异性表达的新型 Wnt 受体 FzE3 基因（GenBank 登录号 AB010881），并证明其高表达可促进 β-catenin 的核转位（Tanaka 等人，Proc. Natl Acad Sci USA1998）。接下来，申请人通过2000年和2001年的具体研究(C)/原理研究，克隆了一个由Wnt/FzE3信号诱导的新基因——Wnt诱导信号通路1变体(WISP1v)，(GenBank注册)。据报道，WISP1v是一种具有转化能力和增强细胞侵袭能力的癌基因，并且在癌组织中特异性高表达（Tanaka等，2017）。 2001）。 2002财年，特定领域研究主任/研究主任通过对癌组织中WISP家族的分析，克隆了一个新的基因WISP3变异体（WISP3v）（GenBank注册号AB075040），WISP3蛋白翻译区的A9区成为A8，引起移码，据报道它与微卫星不稳定有关（Tanaka et al. Gastroenterology 2002）。此外，Wnt信号抑制子Dickkopf (Dkk)-2,2b,3（Gen:Bank注册：AB033208、AB033941、AB033421）和Dkk结合分子Kremen2,2a,2b,2c（GenBank注册：AB086355、AB086356、AB086357、AB086405））被克隆。今年的研究揭示，WISP1v增强细胞内p42/p44 MAPK和p38 MAPK活性，p38 MAPK促进细胞侵袭能力(Tanaka et al. Hepatology 2003)。另外，WISP3对细胞侵袭有抑制作用，但WISP3v失去了这种抑制作用，表明它是一种功能丧失突变(Tanaka et al. Gastroenterology 2003)。此外，我们发现 Dkk-1 表达下降与腹膜播散相关，我们目前正在分析这一发现。