脳特異的新規膜貫通蛋白質ファミリーの神経発生における役割

一系列新型脑特异性跨膜蛋白在神经发生中的作用

基本信息

批准号：
15016116
负责人：
有賀純
金额：
$ 3.58万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経突起は神経細胞を特徴づける細胞構造のひとつであり、神経細胞サブタイプによって、特有な数、長さ、分枝パターンを示す。神経突起の伸展、極性を調節する可能性のある新規蛋白質として、Slitrkファミリーを同定し、解析に着手した。Slitrkファミリーは膜貫通蛋白質であり、マウスでは少なくとも6種類の関連遺伝子が存在していた。C末端側にはニューロトロフィンレセプターと相同性のある領域に保存されたチロシン残基が存在しており、リン酸化チロシンを介した細胞内情報伝達に関わる可能性が高いものと考えられた。Slitrk1-6を培養神経細胞で発現させたところ、あるものは軸索に似た一本の突起を誘導し、別のものは神経突起伸展を著しく阻害した。トランスジェニックマウスを作製し、Zic1プロモーターの制御下に脊髄の背側の介在神経細胞に発現させたところ、交連線維を含めた神経突起の形成に異常が認められた。Slitrkファミリーの発現は神経細胞の成熟段階、あるいは神経組織の領域に依存する傾向があり、大脳皮質、間脳、脊髄運動ニューロンなどで特徴的な発現を示した。特に大脳皮質ではSlitrk1-6が異なったパターンで層状に発現し、間脳では背側視床(prosomere2の領域)でSlitrk6が限局的に発現していた。また、ヒトSlitrk1-6はさまざまな脳腫瘍で、腫瘍のタイプにより独特なパターンで発現していることが明らかになってきた。また、特にSlitrk6のみは発現プロファイルが他のメンバーと異なり、中枢神経外の組織でも、頭頚部の外感覚器、消化管などの特定の領域での発現が認められた。以上の結果から、Slitrkファミリー遺伝子の発現制御機構は神経組織の分化・成熟・領域化の点で興味深いものと考えられた。現在、その分子機能に関する解析をさらに続けている。

神经突是表征神经元的细胞结构之一，并根据神经元亚型表现出独特的数量、长度和分支模式。我们将 Slitrk 家族鉴定为一种可能调节神经突生长和极性的新型蛋白质，并开始对其进行分析。 Slitrk家族是一种跨膜蛋白，在小鼠体内至少有6个相关基因。 C末端侧与神经营养蛋白受体同源的区域有一个保守的酪氨酸残基，人们认为它可能通过磷酸化酪氨酸参与细胞内信号传递。当 Slitrk1-6 在培养的神经元中表达时，一些神经元诱导单个轴突样过程，而另一些则显着抑制神经突延伸。当我们产生转基因小鼠并在 Zic1 启动子的控制下在脊髓背侧中间神经元中表达 Zic1 时，观察到神经突形成异常，包括连合纤维。 Slitrk 家族的表达往往取决于神经元的成熟阶段或神经组织区域，在大脑皮层、间脑和脊髓运动神经元中具有特征性表达。特别是在大脑皮层中，Slitrk1-6在不同层以不同的模式表达，在间脑中，Slitrk6在背侧丘脑（前体2区域）局部表达。此外，已经清楚的是，人类 Slitrk1-6 在多种脑肿瘤中以独特的模式表达，具体取决于肿瘤类型。此外，Slitrk6的表达谱尤其与其他成员不同，其表达在中枢神经系统以外的组织中观察到，例如头颈部的外部感觉器官和胃肠道。从以上结果来看，Slitrk家族基因的表达控制机制被认为在神经组织的分化、成熟和区域化方面是有趣的。目前我们正在继续进一步分析其分子功能。