LRR膜タンパク質によるセロトニン性神経系の発達制御の破綻による病態の解明

阐明 LRR 膜蛋白破坏血清素神经系统发育控制引起的病理状况

基本信息

批准号：
22H02722
负责人：
有賀純
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

脳神経系に発現するロイシンリッチリピート(Leucine-Rich Repeat)を含む膜貫通タンパク質（LRR膜タンパク質）はこれまでシナプス形成およびシナプス機能維持における役割が注目されてきた。研究代表者らは予備実験の結果から、いくつかのLRR膜タンパク質がセロトニン性神経細胞の発生制御に関わり、LRR膜タンパク質遺伝子の異常が一部の双極性障害の原因となるのではないかという仮説を立てた。本研究では、どのLRR膜タンパク質がどのような分子機序でセロトニン性神経系の発生・発達を制御するのか、それぞれのLRR膜タンパク質の欠損によって引き起こされたセロトニン神経系の異常は双極性障害の病態とどのように関連するのかを明らかにすることを目的とした。2022年度はSlitrk2欠損マウスでは背側縫線核にあるセロトニン輸送体 (SERT)陽性細胞の数が減少すること、Slitrk1欠損マウスでは出生後１週間でセロトニン性神経の軸索瘤が大きくなることを発見し、誌上発表した。SLITRK2は双極性障害と、SLITRK1は強迫スペクトラム症と遺伝学的な関連を持つことが報告されており、今回の欠損マウスでの所見はこれら疾患の病態理解に資するものと考えられた。それ以外の複数系統に対して、行動解析・免疫染色解析を進めた。また、新たに複数系統の遺伝子改変マウスを作成した。

跨膜蛋白（LRR膜蛋白）含有颅神经系统中表达的富含亮氨酸重复体的跨膜蛋白一直吸引着它们在突触形成和维持突触功能中的作用。根据初步实验的结果，研究人员假设几种LRR膜蛋白参与了5-羟色胺神经元的发育控制，并且LRR膜蛋白基因的异常可能会引起一些双极疾病。这项研究旨在阐明哪种LRR膜蛋白调节了5-羟色胺神经系统的发育和发育，以及每种LRR膜蛋白缺陷引起的5-羟色胺神经系统异常与双相情感障碍的病理有关。在2022年，发现在slitrk2缺陷型小鼠中，在背部raphe核中的5-羟色胺转运蛋白转运蛋白转运蛋白（SERT）阳性细胞的数量减少，而在Slitrk1缺陷的小鼠中，在出生后的轴突神经中轴突性动脉瘤在一周后的轴突性动脉瘤就会变得更大，并在出生后出生。据报道，SLITRK2在遗传上与躁郁症和Slitrk1伴有强迫性频谱障碍，并且当前有缺陷的小鼠中的发现被认为有助于理解这些疾病的病理。对其他多种菌株进行了行为和免疫染色分析。另外，新创建了多个基因改性小鼠。