アルツハイマー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明

阐明阿尔茨海默病突触变性和丧失机制的分子基础

基本信息

批准号：
15016057
负责人：
下濱俊
金额：
$ 4.29万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病の原因遺伝子であるプレセニリン1(PS1)は、従来アミロイド前駆体蛋白(APP)の膜内切断とアミロイドβペプチドの産生に関与するプロテアーゼ(γ-セクレターゼ)としての機能に焦点をあてて研究が進められてきた。近年PS1がN-カドヘリンと結合してシナプス部に存在していることが示された。アルツハイマー病の病態を最も正確に反映するのはシナプス脱落の程度であることから、PS1とN-カドヘリンの結合の神経細胞における役割を解明することが、アルツハイマー病の病態を理解する上で需要であると考える。我々は、ヒト神経芽細胞腫の培養細胞株であるSH-SY5Y細胞に正常型PS1と機能喪失型(D385A)PS1を安定に過剰発現する細胞株を確立し、N-カドヘリンを介した細胞間接着に与える影響を検討した結果、PS1には、N-カドヘリンの成熟化と、膜表面への移送を促進する活性があることを示した。N-カドヘリンの輸送は、神経細胞においては、どの時点でどこにシナプス形成するか、つまりシナプス可塑性の調節に関与している可能性があり、アルツハイマー病の病態を考える上で興味深い知見と考えた。また、膜表面に移送され、細胞間接着にあずかるN-カドヘリンは、SH-SY5Y細胞のグルタミン酸負荷により、NMDA型受容体からのカルシウム流入をトリガーとして細胞膜直下で切断を受ける。この切断がグルタミン酸負荷後5分から15分という比較的早いフェーズでのSH-SY5Y細胞間接着状態の変化を調節している事を示した。シナプス結合も神経伝達物質での刺激後ダイナミックに結合強度の変化を来たしている可能性があり、そのメカニズムへのPS1機能の関与を示唆すると言う意味で興味深い。

Presenirin 1（PS1）是阿尔茨海默氏病的基因，重点是作为蛋白酶（γ-蛋白酶）的功能，该功能参与了淀粉样蛋白（APP）和淀粉样蛋白β-肽的产生。近年来，已经证明PS1已与N-Cadhelin结合使用，并存在于突触俱乐部中。由于sinap的辍学程度主要反映了阿尔茨海默氏病的状况，因此需要了解PS1和N-钙粘蛋白结合神经细胞在理解阿尔茨海默氏病的状况中的作用。我们已经建立了一个过表达正常型PS1和丢失（D385A）PS1的细胞库存，该细胞是人类神经bud细胞的培养细胞，并具有稳定的细胞库存，并通过n-cadhelin。在考虑神经细胞中阿尔茨海默氏病的状况方面，N-辅助转运是一种有趣的知识，在神经细胞中形成了突触形成，即突触可塑性调节。另外，转移到膜表面并应用于细胞上的N-核酸酯素被切割在细胞膜下方，直接在细胞膜下方作为触发，因为SH-SY5Y细胞的谷氨酸负载是触发的，作为触发。这种切割表明，调整了SH-SY5Y细胞粘附状态的变化相对较快，在谷氨酸负荷后5至15分钟内进行了调整。刺激神经递质刺激后，SINAPS键可能正在动态改变动态结合强度，并且在机理中建议PS1函数的意义上很有趣。