プレセニリンを介したカドヘリンーカテニン複合体とシグナル伝達のクロストーク

钙粘蛋白-连环蛋白复合物与早老素介导的信号转导之间的串扰

基本信息

批准号：
18059019
负责人：
木下彩栄
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子であるプレセニリンPS1は、多くの膜蛋白質を膜内で切断するセクレターゼである。興味深いことに、PS1は、海馬のシナプス可塑性に必須の接着分子であるN-カドヘリンとシナプス上で共存している。細胞膜上でN-カドヘリンはカテニン系の分子を介し、ア細胞に安定した接着基盤を提供していると考えられてきた。しかしながら、われわれは、これまで、接着分子と考えられていたカドヘリンが、神経伝達依存性にPS1により切断を受けて、膜から細胞内、核へと輸送され、βカテニン核シグナル(Wntシグナル)を調整していることを見出した。さらに、PS1のこの働きは、GSK3βというリン酸化酵素によって制御されることも明らかになった。これによりわれわれは、いろいろな修飾を受けたPS1が分子スイッチとして「膜の接着」と「シグナル伝達」のクロストークを制御している可能性を想定している。この研究課題で、PS1を介したカドヘリンーカテニン複合体の機能的実態を解明することで、神経伝達をトリガーとして引き起こされるPS1-カドヘリンーカテニン複合体によるシグナル伝達制御という一連の流れを明らかにし、それが、アルツハイマー病(AD)の病態解明につながることが期待される。この研究では、PS1がGSK3βによりリン酸化という修飾を受けることでその局在機能が変化すること、さらに細胞の接着という要因がPS1のコンフォーメーションを変化させて、その機能が調節を受けることがあきらかになった。これが、PS1の機能調節、ひいてはアルツハイマー病における病態の解明につながり、新たな治療戦略につながることを期待している。

早老素 PS1 是家族性阿尔茨海默病 (FAD) 的致病基因，是一种分泌酶，可裂解膜内的许多膜蛋白。有趣的是，PS1 与 N-钙粘蛋白共定位在突触上，N-钙粘蛋白是海马突触可塑性所必需的粘附分子。人们认为 N-钙粘蛋白通过基于连环蛋白的分子为细胞膜上的细胞提供稳定的粘附平台。然而，我们发现以前被认为是粘附分子的钙粘蛋白，以神经传递依赖的方式被PS1裂解，从细胞膜转运到细胞内并进入细胞核，并传递β-连环蛋白核信号（Wnt信号））我发现已经调整了。此外，研究表明 PS1 的这种功能是由一种名为 GSK3β 的激酶调节的。基于此，我们假设经过各种修饰的PS1可能充当分子开关来控制“膜粘附”和“信号转导”之间的串扰。在本研究项目中，通过阐明PS1介导的钙粘蛋白-连环蛋白复合物的功能现实，我们将阐明PS1-钙粘蛋白-连环蛋白复合物由神经传递触发的信号转导控制序列，希望这将导致阐明。阿尔茨海默病（AD）的病理学。本研究表明，PS1被GSK3β磷酸化修饰，改变其定位和功能，细胞粘附等因素改变PS1的构象，从而调节其功能。我们希望这将导致 PS1 功能的调节并阐明阿尔茨海默病的病理学，从而产生新的治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

神経変性疾患のサイエンス

神经退行性疾病科学

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe;M;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;Kozo Morimoto;Toshiki Yabe;Toshiki Yabe;菊地真吾;Toshiki Yabe;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;H.A.Popiel;I.Mizuta;H.Xiong;T.Chiyonobu;N.Fujikake;S.Kariya;Y.Nagai;I.Mizuta;水澤英洋;葛原茂樹;高橋良輔
通讯作者：
高橋良輔

カドヘリン切断に対するアミロイドβ蛋白の影響

β淀粉样蛋白对钙粘蛋白裂解的影响

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
植村健吾;葛谷聡;青柳信寿;安藤功一;下濱俊;木下彩栄
通讯作者：
木下彩栄

細胞の接着状態によるgammaセクレターゼの構造と切断機能の調節

根据细胞粘附状态调节γ分泌酶结构和裂解功能

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author);木下彩栄
通讯作者：
木下彩栄

Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin.

通过 N-钙粘蛋白的 ε 切割调节 β-连环蛋白核信号传导。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochem Biophys Res Commun 345
影响因子：
0
作者：
Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author)
通讯作者：
Shimohama S.* (*shared last author)

γセクレターゼとシナプス機能

γ-分泌酶和突触功能