プレセニリンを介したカドヘリンーカテニン複合体とシグナル伝達のクロストーク

钙粘蛋白-连环蛋白复合物与早老素介导的信号转导之间的串扰

基本信息

批准号：
18059019
负责人：
木下彩栄
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子であるプレセニリンPS1は、多くの膜蛋白質を膜内で切断するセクレターゼである。興味深いことに、PS1は、海馬のシナプス可塑性に必須の接着分子であるN-カドヘリンとシナプス上で共存している。細胞膜上でN-カドヘリンはカテニン系の分子を介し、ア細胞に安定した接着基盤を提供していると考えられてきた。しかしながら、われわれは、これまで、接着分子と考えられていたカドヘリンが、神経伝達依存性にPS1により切断を受けて、膜から細胞内、核へと輸送され、βカテニン核シグナル(Wntシグナル)を調整していることを見出した。さらに、PS1のこの働きは、GSK3βというリン酸化酵素によって制御されることも明らかになった。これによりわれわれは、いろいろな修飾を受けたPS1が分子スイッチとして「膜の接着」と「シグナル伝達」のクロストークを制御している可能性を想定している。この研究課題で、PS1を介したカドヘリンーカテニン複合体の機能的実態を解明することで、神経伝達をトリガーとして引き起こされるPS1-カドヘリンーカテニン複合体によるシグナル伝達制御という一連の流れを明らかにし、それが、アルツハイマー病(AD)の病態解明につながることが期待される。この研究では、PS1がGSK3βによりリン酸化という修飾を受けることでその局在機能が変化すること、さらに細胞の接着という要因がPS1のコンフォーメーションを変化させて、その機能が調節を受けることがあきらかになった。これが、PS1の機能調節、ひいてはアルツハイマー病における病態の解明につながり、新たな治療戦略につながることを期待している。

PRESENILIN PS1是负责家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的基因，是一种分泌酶，可在膜内切割许多膜蛋白。有趣的是，PS1与N-钙粘着蛋白的突触共存，这是海马突触可塑性必不可少的粘附分子。在细胞膜上，人们认为N-钙粘着蛋白通过基于Catenin的分子为细胞提供了稳定的粘附碱。然而，我们发现先前认为是粘附分子的钙粘蛋白以神经传递依赖性方式裂解，并从膜中运输到细胞和细胞核中，从而调节β-catenin核信号（WNT信号）。此外，已经揭示了PS1的这种功能受称为GSK3β的磷酸酶调节。这使我们可以假设各种修饰的PS1可以用作分子开关来调节“膜粘附”和“信号传导”的串扰。预计该研究主题将通过PS1阐明Cadherin-Catenin复合物的功能现实，预计这将导致阐明阿尔茨海默氏病的发病机理（AD）。这项研究表明，PS1经过GSK3β的磷酸化修饰，GSK3β会改变其局部功能，并且细胞粘附改变了调节其功能的PS1的构象。我们希望这将导致阐明PS1的功能调节，进而导致阿尔茨海默氏病的病理学，从而导致新的治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

神経変性疾患のサイエンス

神经退行性疾病科学

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe;M;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;Kozo Morimoto;Toshiki Yabe;Toshiki Yabe;菊地真吾;Toshiki Yabe;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;H.A.Popiel;I.Mizuta;H.Xiong;T.Chiyonobu;N.Fujikake;S.Kariya;Y.Nagai;I.Mizuta;水澤英洋;葛原茂樹;高橋良輔
通讯作者：
高橋良輔

カドヘリン切断に対するアミロイドβ蛋白の影響

β淀粉样蛋白对钙粘蛋白裂解的影响

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
植村健吾;葛谷聡;青柳信寿;安藤功一;下濱俊;木下彩栄
通讯作者：
木下彩栄

細胞の接着状態によるgammaセクレターゼの構造と切断機能の調節

根据细胞粘附状态调节γ分泌酶结构和裂解功能

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author);木下彩栄
通讯作者：
木下彩栄

Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin.

通过 N-钙粘蛋白的 ε 切割调节 β-连环蛋白核信号传导。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochem Biophys Res Commun 345
影响因子：
0
作者：
Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author)
通讯作者：
Shimohama S.* (*shared last author)

γセクレターゼとシナプス機能

γ-分泌酶和突触功能