プレセニリン機能障害によるシナプス制御機構の破綻

早老素功能障碍导致突触控制机制中断

基本信息

批准号：
18023021
负责人：
木下彩栄
金额：
$ 4.86万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは「シナプスの解離」現象には、シナプスとシナプスを結合する接着分子の制御された切断が必須であるという作業仮説をたてた。今回の研究では、接着分子の切断の制御機構を解明にすることにより、シナプスのremodelingにつながる経路を明らかにする予定であり、この解離機構の解明により、シナプスの可塑性のメカニズムが一段と明らかになることが期待された。申請者らはこれまでの研究で、N-cadherinによるシナプス部の接着は、神経細胞の刺激に応じて2段階で切断を受けることを明らかにしてきた。申請者らは、上記の2つの切断部位を同定し、これらの切断を受けないような変異N-cadherin mutantを有するコンストラクトを作成した。昨年度の研究で、この変異N-cadherinをノックインしたノックインマウスの作成を開始し、今年度は主としてこのノックインマウスの作成に専念した。その結果、sheddingを受けない変異N-cadherinを有するノックインマウスのF1ヘテロの作成に成功している。これを元に、マウス脳の生化学的な研究、また、行動学的な研究、さらに、これらのマウスからの初代神経細胞をon chip上でネットワークを作るように配列して、電気生理学的な性質を調べるなどの方法での検討を考えている。これらの実験の結果、N-cadherinの切断が、シナプスの制御に生理的にどのように関わっているのかという結果が得られると期待される。これら一連の研究によりN-cadherinの切断不全が、どのように、生理的にシナプス機能に影響を及ぼすのか、またN-cadherinの切断を司る酵素の生理的な意義を検証できる可能性がある。

作者假设“突触分离”现象需要连接突触的粘附分子受控裂解。在这项研究中，我们计划通过阐明粘附分子解离的控制机制来阐明导致突触重塑的途径，而阐明这种解离机制将进一步阐明突触可塑性的机制。在之前的研究中，申请人已经揭示，N-钙粘蛋白介导的突触粘附响应于神经元刺激而经历两个阶段的裂解。申请人鉴定了上述两个切割位点并创建了包含不经历这些切割的N-钙粘蛋白突变体的构建体。在去年的研究中，我们开始用这种突变型N-钙粘蛋白创建基因敲入小鼠，今年我们主要集中于创建这些基因敲入小鼠。结果，我们成功地培育出了具有不脱落的突变 N-钙粘蛋白的 F1 杂合敲入小鼠。基于此，我们对小鼠大脑进行了生化和行为研究，并通过排列这些小鼠的初级神经元在芯片上创建网络来进行电生理学研究，我们正在考虑研究诸如检查其特性的方法。作为这些实验的结果，预计将获得关于 N-钙粘蛋白的裂解如何在生理上参与突触控制的结果。通过这一系列的研究，有可能检查缺陷的 N-钙粘蛋白裂解在生理上如何影响突触功能以及负责 N-钙粘蛋白裂解的酶的生理意义。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

GSK3beta activity modifies the localization and function of presenilinl.

GSK3beta 活性改变早老素的定位和功能。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Journal of Biological Chemistry 282
影响因子：
0
作者：
Uemura K.;Kuzuya A.;Shimozono Y.;Aoyagi N.;Ando K.;Shimohama S.;& Kinoshita A.
通讯作者：
& Kinoshita A.

神経変性疾患のサイエンス

神经退行性疾病科学

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe;M;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;Kozo Morimoto;Toshiki Yabe;Toshiki Yabe;菊地真吾;Toshiki Yabe;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;H.A.Popiel;I.Mizuta;H.Xiong;T.Chiyonobu;N.Fujikake;S.Kariya;Y.Nagai;I.Mizuta;水澤英洋;葛原茂樹;高橋良輔
通讯作者：
高橋良輔

カドヘリン切断に対するアミロイドβ蛋白の影響

β淀粉样蛋白对钙粘蛋白裂解的影响

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
植村健吾;葛谷聡;青柳信寿;安藤功一;下濱俊;木下彩栄
通讯作者：
木下彩栄

細胞の接着状態によるgammaセクレターゼの構造と切断機能の調節

根据细胞粘附状态调节γ分泌酶结构和裂解功能

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author);木下彩栄
通讯作者：
木下彩栄

Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin.

通过 N-钙粘蛋白的 ε 切割调节 β-连环蛋白核信号传导。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochem Biophys Res Commun 345
影响因子：
0
作者：
Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author)
通讯作者：
Shimohama S.* (*shared last author)