大規模関連解析による冠動脈形成術後再狭窄関連遺伝子の解明

通过大规模关联分析阐明与冠状动脉成形术后再狭窄相关的基因

• 批准号: 15012225
• 负责人: 横田 充弘
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012225/
• 关键词: 遺伝子多型; 冠動脈疾患; 冠動脈形成術後再狭窄; 候補遺伝子解析; 大規模関連解析; 遺伝子リスク診断

冠動脈疾患(CAD)の治療法として我が国で年間約12万例の冠動脈形成術(PCI)が行われているが、バルーン形成術(POBA)では30-40%、ステント挿入でも15-25%と再狭窄の頻度が高い。薬剤溶出性(drug-eluting)カテーテルの開発のより、短期的にみた再狭窄頻度は著減しているが、長期的予後は不明である。カテーテルの価格は極めて高価であり、乱用される危険もあり、医療経済上大きな問題である。また我が国では冠動脈バイパス術(CABG)に対しPCIが行われる割合が欧米に比べ非常に高いことが指摘されている。PCIは薬物療法との比較において、運動能の改善や狭心症発作の頻度低下なとのQOL改善効果はあるものの、長期予後には有意差が認められず、むしろPCI後早期の合併症により3年後までの死亡・心筋梗塞発症率は薬物療法に比較し高いとの報告もある。従って、CADの治療法として薬物療法、PCI、CABGを患者個人個人に最適の選択を行うことが極めて重要である。本研究では、1)PCI後再狭窄の遺伝子リスク診断システムの開発・及び2)新しい薬剤溶出性カテーテルの開発を目的として、PCI後再狭窄に関与する適伝子の同定を行った。POBA施行例;480例(再狭窄なし;286、あり;194)とステント施行例;291例(再狭窄なし;204、あり87)を対象として血管生物学的、凝固線容系、動脈硬化等に関与すると考えられる37遺伝子多型について解析を行った。POBA後再狭窄に関与する遺伝子としてglycoprotein Ia遺伝子(A1648G)及びG protein β3 subunit遺伝子(C825T)を同定した(共にP<0.005)。また、ステント後再狭窄に関与する遺伝子として、TNF-α遺伝子(C-863T)、Thrombomoduline遺伝子(C2136T)、Thrombospondin4遺伝子(G1186C)を同定した(共にp<0.05)。現在、精度の高い再狭窄リスク診断システムの開発を目差して冠動脈エコー施行例のみを対象とした新たな候補遺伝子について大規模関連解析を実施している。

日本每年约有 120,000 例冠状动脉血管成形术 (PCI) 作为冠状动脉疾病 (CAD) 的治疗方法，但球囊成形术 (POBA) 的比率为 30-40%，支架置入再狭窄的比率为 15-25%。很常见。药物洗脱导管的发展在短期内显着降低了再狭窄的频率，但长期预后尚不清楚。导管极其昂贵并且存在滥用风险，这是一个主要的医疗经济问题。也有人指出，在日本，冠状动脉旁路移植术（CABG）的PCI率远高于欧洲和美国。与药物治疗相比，PCI可通过提高运动能力、减少心绞痛发作频率来改善生活质量，但长期预后无显着差异，反而更容易导致术后早期并发症；也有报道称，3年后的死亡率和心肌梗死率高于药物治疗。因此，针对每位患者在药物治疗、PCI、CABG中选择最佳的CAD治疗方案极为重要。在本研究中，我们鉴定了与 PCI 术后再狭窄相关的基因，目的是 1) 开发 PCI 术后再狭窄的遗传风险诊断系统，2) 开发新型药物洗脱导管。研究对象包括 480 例 POBA 病例（286 例无再狭窄，194 例有再狭窄）和 291 例支架植入病例（204 例无再狭窄，87 例有再狭窄），研究内容包括血管生物学、凝血和线性系统、动脉硬化等。我们分析了 37 个基因多态性，认为参与.我们鉴定出糖蛋白Ia基因（A1648G）和G蛋白β3亚基基因（C825T）是参与POBA后再狭窄的基因（均P<0.005）。此外，TNF-α 基因 (C-863T)、血栓调节蛋白基因 (C2136T) 和血栓反应蛋白 4 基因 (G1186C) 被确定为参与支架后再狭窄的基因（两者均 p<0.05）。目前，为了开发高精度的再狭窄风险诊断系统，我们正在对新候选基因进行大规模关联分析，仅针对接受冠状动脉超声心动图检查的患者。

项目成果

Hi Izawa, Y Yamada, T Okada, M Tanaka, H Hirayama, M Yokota: "Prediction of genetic risk for hypertension."Hypertension. 41. 1035-1040 (2003)

Hi Izawa、Y Yamada、T Okada、M Tanaka、H Hirayama、M Yokota：“高血压遗传风险的预测。”高血压。

K Shimokata, Y Yamada, Takabisa K, H Izawa, M Ohno, M Yokota: "Association of gene ploymorphisms with coronary artery disease among individuals with or without nonfamilial hypercholesterolemia"Atherosclerosis. 172. 167-173 (2004)

K Shimokata、Y Yamada、Takabisa K、H Izawa、M Ohno、M Yokota：“基因多态性与患有或不患有非家族性高胆固醇血症的个体中的冠状动脉疾病的关联”动脉粥样硬化。

A Hirashiki, Y Yamada.Y Murase, Y Suzuki, H Kataoka, Y Morioka, T Tajika, H Kanda, H Ishihara, M Yokota: "Association of gene polymorphisms with coronary artery disease in low- or high-risk subjects defined by conventional risk factors"Journal of the Amer

A Hirashiki、Y Yamada.Y Murase、Y Suzuki、H Kataoka、Y Morioka、T Tajika、H Kanda、H Ishihara、M Yokota：“常规定义的低风险或高风险受试者中基因多态性与冠状动脉疾病的关联

A Yamada, S Ichihara, Y Murase, T Kato, H Izawa, K Nagata, T Murohara, Y Yamada, M Yokota: "Lack of association of polymorphisms of the lymphotoxine α gene with myocardial infarction in Japanese"Journal of the Molecular Medicine. (In press).

A Yamada、S Ichihara、Y Murase、T Kato、H Izawa、K Nagata、T Murohara、Y Yamada、M Yokota：“日本人的淋巴毒素 α 基因多态性与心肌梗塞缺乏关联”《分子医学杂志》。 （在新闻）。

Y Yamada, H Izawa, S Ichihara, M Tanaka, M Yokota: "Genetic risk for coronary artery disease in individuals with or without Type2 diabetes."Molecular Genetics and Metabolism. (In press).

Y Yamada、H Izawa、S Ichihara、M Tanaka、M Yokota：“患有或不患有 2 型糖尿病的个体的冠状动脉疾病的遗传风险。”分子遗传学和代谢。