胸腺の存在をDll4でどこまで解くことができるのか

Dll4能在多大程度上解释胸腺的存在？

基本信息

批准号：
20060024
负责人：
穂積勝人
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060024/
关键词：
胸腺 Dll4 環境 T細胞分化増殖 Notch TCR D114

项目摘要

胸腺分化環境要因としてのDelta-like4(Dll4)の役割T細胞は、他の血液細胞が骨髄中にて分化・成熟するのと異なり、分化環境として胸腺を必要とする。これまで、我々を含む複数の研究グループにより、造血未分化細胞からT細胞への分化にはNotchシグナルが重要であることが示されてきた。我々は、哺乳動物での4つのNotchリガンドのうち、3つ(Dll1、Dll4、Jagged1)について誘導型遺伝子欠損マウスを作製・解析し、胸腺環境の成立には、胸腺上皮細胞に発現するDll4が唯一重要であることを明らかにした。すなわち、胸腺上皮細胞にてDll4遺伝子を欠失したマウスでは、胸腺内にT細胞はまったく存在せず、代わりに多数のB細胞が出現することを見出した。また、Notchシグナルは、胸腺内での未分化T細胞の分化・増殖にも重要とされており、Dll4の役割をさらに検討した。Dll4非存在下に胸腺未分化T細胞(DN1/2)を胸腺器官培養にて分化誘導を行うと、ほとんどT細胞は分化しなかった。これは、当該ステージにてNotchシグナルの標的分子と考えられてきたTCRβ鎖およびpTαの遺伝子導入を行っても改善しなかった。また、最近、Notch下流にて機能することが示唆されるc-mycおよび活性化Aktの共発現によっても正常T細胞分化は再現できず、異常増殖が観察された。これらのことから、T細胞分化および正常細胞増殖の担保には、制御されたNotchシグナルの発動が重要であることが明らかとなった。

Delta-like4 (Dll4) 作为胸腺分化环境因子的作用与在骨髓中分化和成熟的其他血细胞不同，T 细胞需要胸腺作为分化环境。迄今为止，包括我们在内的多个研究小组已经表明，Notch 信号传导对于造血未分化细胞分化为 T 细胞非常重要。我们生成并分析了哺乳动物四种 Notch 配体（Dll1、Dll4 和 Jagged1）中三种的诱导基因缺陷小鼠，发现胸腺上皮细胞中表达的 Dll4 对于胸腺环境的建立至关重要。唯一重要的事情。也就是说，我们发现，在胸腺上皮细胞中Dll4基因被删除的小鼠中，胸腺中没有T细胞，反而出现了大量的B细胞。此外，Notch信号对于胸腺内未分化T细胞的分化和增殖很重要，因此我们进一步研究了Dll4的作用。当胸腺未分化 T 细胞 (DN1/2) 在缺乏 Dll4 的胸腺器官培养物中被诱导分化时，几乎没有 T 细胞分化。即使在此阶段引入被认为是Notch信号的靶分子的TCRβ链和pTα基因，这种情况也没有改善。此外，c-myc 和激活的 Akt 的共表达（最近被认为在 Notch 下游发挥作用）未能重现正常的 T 细胞分化，并且观察到异常增殖。这些结果表明，受控的 Notch 信号激活对于 T 细胞分化和正常细胞增殖非常重要。