分化環境要因としてのNotchリガンドの役割

Notch配体作为分化环境因素的作用

基本信息

批准号：
20057026
负责人：
穂積勝人
金额：
$ 3.52万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20057026/
关键词：
膵臓 Notchリガンド初期発生 Hes1 Ngn3 Ptf1a 胸膜骨髄骨芽細胞 Notch Jagged1

项目摘要

膵発生過程におけるDll1、Jagged1の役割膵内分泌細胞分化に必須の転写因子:Ngn3が、Notch下流にて機能するHes1の標的遺伝子であることから、膵細胞分化にNotchシグナルが寄与することは早くから想定されていた。また、Notchシグナル伝達分子:Rbpjの消失が顕著な膵発生異常を呈することからも、Notchシグナルの重要性が推察されていた。しかし近年、Rbpjが膵発生に必須の転写因子(Ptf1aと結合しその機能発現に必須の役割を担うこと、膵細胞に主として発現するとされたNotch1/2の二重遺伝子欠損マウスでは膵発生異常がきわめて微弱なことが示され、膵発生におけるNotchシグナルの役割には疑問が呈されていた。我々は、膵未分化上皮細胞(CD49f+CD326+)にてNotch1、Notch2およびNotch3が発現することを見出し、Notch分子群に機能的重複がある可能性を示唆した。また同細胞にDll1、Jagged1が発現することを確認した。そこで、ptf1a-Cre、Dll1-、Jagged1-floxedマウスを作製・解析し、(1)未分化内分泌細胞への分化亢進、(2)腺房組織の減少、(3)膵管の異常拡大、(4)ラ島構造の異常とα/β細胞比の上昇等の異常形質を伴う、膵臓の発生不全を見出した3これらの結果から、Dll1、Jagged1に由来するNotchシグナルが膵未分化上皮細胞間で誘導され、膵細胞系譜の決定およびその発達に重要な役割を担うことが明らかになった。今後、分化環境を供する間葉系細胞(Notchリガンドの発現が観察される)の寄与についても検討したい。

Dll1 和 Jagged1 在胰腺发育过程中的作用由于 Ngn3（胰腺内分泌细胞分化所必需的转录因子）是 Hes1 的靶基因，而 Hes1 在 Notch 下游发挥作用，因此从早期就假设 Notch 信号有助于胰腺细胞分化。 Notch 信号传导的重要性还可以从以下事实推断出来：Notch 信号传导分子 Rbpj 的缺失会导致胰腺发育显着异常。然而，近年来研究表明，Rbpj与胰腺发育必需的转录因子（Ptf1a）结合，并在其功能表达中发挥重要作用，而具有Notch1/2双基因的小鼠，其主要表达于胰腺细胞表现出异常的胰腺发育 Notch 信号在胰腺发育中的作用值得怀疑，因为它被证明极其微弱。我们发现Notch1、Notch2和Notch3在胰腺未分化上皮细胞（CD49f+CD326+）中表达，这表明Notch分子组可能存在功能重叠，我们证实了Dll1和Jagged1在细胞中表达。生成并分析了 ptf1a-Cre、Dll1- 和 Jagged1-floxed 小鼠，结果显示 (1) 向未分化内分泌细胞的分化增强，(2) 腺泡组织减少，(3) 胰管异常扩张，(4 ）我们发现胰腺发育不全，并伴有胰岛结构异常、α/β细胞比例升高等异常特征。结果表明，源自 Dll1 和 Jagged1 的 Notch 信号在未分化的胰腺上皮细胞中被诱导，并在确定胰腺细胞谱系及其发育中发挥重要作用。我们还想检查叶细胞（其中 Notch 配体表达）的贡献。观察）。