胚発生過程の器官形成を制御するDOCK180の上流で機能する細胞外因子の探索

寻找在 DOCK180 上游起作用的细胞外因子，DOCK180 在胚胎发育过程中控制器官形成

• 批准号: 20057019
• 负责人: 福井 宣規
• 金额: $ 4.74万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20057019/
• 关键词: 細胞・組織; シグナル伝達; 生体分子; 病理学; 細胞運動; 細胞外因子; 器官形成

胚発生過程において、特定の細胞が、特定の時期に、特定の場所に移動することが知られている。それ故、細胞運動が多細胞生物の器官形成に必須であることは言うまでもないが、この過程は細胞外因子と細胞との相互作用により巧妙に制御されている。例えばケモカイン、脂質メディエーター、細胞外マトリックスと言った細胞外因子は細胞上の受容体やインテグリンに作用することで、細胞の運動や接着を制御する。しかしながら、細胞外因子がこのような機能を発現するためには、低分子量Gタンパク質の活性化を介した細胞骨格の再構築が不可欠である。それ故、器官形成における細胞運動を理解するには、細胞外因子の同定から低分子量Gタンパク質活性化に至るシグナル伝達機構を包括的に解析することが必要である。CDMファミリーは線虫からヒトに至るまで保存された分子で、低分子量Gタンパク質の上流で機能することで、細胞骨格の制御に関わっている。DOCK2は免疫系特異的に発現する分子であり、Rac活性化を介してリンパ球や好中球の遊走を制御する。一方、DOCK180は非リンパ球系細胞に発現するCDMファミリー分子であり、細胞株を用いた解析より細胞運動、アポトーシス細胞の貪食、神経突起形成を制御していることが報告されているが、その生理的機能は依然として不明である。DOCK180の生理的機能を明らかにするため、我々はノックアウトマウスを作製し、DOCK180が胚発生過程に必須であることを見出した。また、病理学的解析からその責任細胞を同定すると共に、2つの異なった刺激に対して、ノックアウト細胞ではRac活性化が障害されていることを示した。さらに、このリガンドの受容体を欠損するマウスを解析することで、DOCK180がこの受容体の下流で機能すること示唆するデータを得た。

众所周知，在胚胎发育过程中，特定细胞在特定时间迁移到特定位置。因此，不言而喻，细胞运动对于多细胞生物的器官形成至关重要，并且该过程受到细胞外因子与细胞之间相互作用的精确控制。例如，趋化因子、脂质介质和细胞外基质等细胞外因子通过作用于细胞上的受体和整合素来控制细胞运动和粘附。然而，为了使细胞外因子表达此类功能，通过激活低分子量 G 蛋白进行细胞骨架重组至关重要。因此，要了解器官发生过程中的细胞运动，有必要全面分析信号转导机制，从细胞外因子的识别到低分子量G蛋白的激活。 CDM 家族是从线虫到人类的保守分子，通过低分子量 G 蛋白上游的功能参与细胞骨架的调节。 DOCK2是一种在免疫系统中特异性表达的分子，通过Rac激活控制淋巴细胞和中性粒细胞的迁移。另一方面，DOCK180是在非淋巴细胞中表达的CDM家族分子，并且使用细胞系的分析报道其控制细胞运动、凋亡细胞的吞噬作用和神经突形成仍然未知。为了阐明DOCK180的生理功能，我们培育了基因敲除小鼠，发现DOCK180对于胚胎发育至关重要。此外，我们通过病理分析确定了负责的细胞，并表明敲除细胞中的 Rac 激活因两种不同刺激的反应而受损。此外，通过分析缺乏该配体受体的小鼠，他们获得了表明 DOCK180 在该受体下游发挥作用的数据。

项目成果

リン脂質を介したRac活性化分子DOCK2の時空間制御

磷脂对 Rac 激活分子 DOCK2 的时空调控

• 发表时间: 2008
• 作者: Tanaka;Y;Harnano;S;Gotoh;K;Murata;Y;Kunisaki;Y;Nishikimi;A;et. al.;銀見昭彦
• 通讯作者: 銀見昭彦

Selective control of type I IFN induction by the Rac activator DOCK2 during TLR-mediated plasmacytoid dendritic cell activation.

• DOI: 10.1084/jem.20091776
• 发表时间: 2010-04-12
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Gotoh K;Tanaka Y;Nishikimi A;Nakamura R;Yamada H;Maeda N;Ishikawa T;Hoshino K;Uruno T;Cao Q;Higashi S;Kawaguchi Y;Enjoji M;Takayanagi R;Kaisho T;Yoshikai Y;Fukui Y
• 通讯作者: Fukui Y

Sequential regulation of DOCK2 dynamics by two phospholipids during neutrophil chemotaxis.

• DOI: 10.1126/science.1170179
• 发表时间: 2009-04-17
• 期刊: Science (New York, N.Y.)
• 作者: Nishikimi A;Fukuhara H;Su W;Hongu T;Takasuga S;Mihara H;Cao Q;Sanematsu F;Kanai M;Hasegawa H;Tanaka Y;Shibasaki M;Kanaho Y;Sasaki T;Frohman MA;Fukui Y
• 通讯作者: Fukui Y

免疫系細胞高次機能を司るCDMファミリー分子DOCK2(その分子基盤と臨床応用の可能性)

DOCK2，控制免疫系统细胞高级功能的CDM家族分子（其分子基础和临床应用潜力）

• 发表时间: 2009
• 作者: Gotoh K;et al;福井宣規
• 通讯作者: 福井宣規

Molecular mechanism controlling intracellular DOCK2 dynamics during neutronhil chemotaxis

中子趋化过程中控制细胞内 DOCK2 动力学的分子机制

• 发表时间: 2009
• 作者: 後藤和人;他;Fukui Y
• 通讯作者: Fukui Y