リンパ球遊走に不可欠な分子DOCK2を標的とした宿主応答制御法の開発

开发针对淋巴细胞迁移必需分子 DOCK2 的宿主反应控制方法

• 批准号: 15019076
• 负责人: 福井 宣規
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019076/
• 关键词: 免疫シナプス; 細胞骨格; 宿主応答

免疫応答は、生体における必須の防御機構であるが、一方感染に伴いしばしば自己に対する有害な免疫応答が惹起されることが知られている。これは、リンパ球が標的組織に浸潤し、組織由来の抗原を認識することにより惹起される。リンパ球遊走にも抗原認識にも細胞骨格の再構築が必須であるが、その制御機構の分子レベルでの理解はなされていない。我々は、線虫のCED-5、ショウジョウバエのMyoblast Cityの哺乳類ホモログであり、且つリンパ球特異的に発現する分子DOCK2を単離し、ノックアウトマウスを作製することで、これまでにこの分子がRac活性化を介してリンパ球遊走を制御していることを明らかにしている。本年度も引き続きDOCK2の機能とシグナル伝達の解析を行い以下の成果を得た。1)DOCK2がT細胞抗原受容体の下流で機能し、免疫シナプス形成を介してT細胞の分化、成熟、増殖応答を制御することを明らかにした。2)DOCK2欠損がマウスモデルにおいて自己免疫発症を完全に抑制すると共に、アロ移植片の長期生着を可能にすることを明らかにした。3)DOCK2がCED-12の哺乳類ホモログであるELMO1とSH3ドメインを介して会合することを示すと共に、DOCK2-ELMO1相互作用がDOCK2によるRac活性化に必須であることを明らかにした。このようにDOCK2は細胞骨格の再構築を介してさまざまなリンパ球細胞高次機能を制御する重要な分子であり、それ故、宿主応答を人為的に制御する上でDOCK2並びにそのシグナル伝達分子は格好の標的になると考えられる。

免疫反应是生物体的重要防御机制，但众所周知，感染常常会诱发针对自身身体的有害免疫反应。这是由淋巴细胞浸润靶组织并识别组织源性抗原引起的。细胞骨架重塑对于淋巴细胞迁移和抗原识别至关重要，但其调节机制在分子水平上尚不清楚。我们分离出了DOCK2分子，它是线虫和果蝇成肌细胞中CED-5的哺乳动物同源物，在淋巴细胞中特异性表达，通过创建基因敲除小鼠，我们证明该分子可以诱导Rac活性研究表明，淋巴细胞的迁移是通过 来控制的。今年，我们继续分析DOCK2的功能和信号转导，得到了以下结果。 1）我们发现DOCK2在T细胞抗原受体下游发挥作用，并通过免疫突触形成控制T细胞分化、成熟和增殖反应。 2) 我们证明 DOCK2 缺陷完全抑制了小鼠模型中自身免疫的发展，并使同种异体移植物能够长期植入。 3）我们发现DOCK2通过SH3结构域与CED-12的哺乳动物同源物ELMO1结合，并且还揭示了DOCK2-ELMO1相互作用对于DOCK2激活Rac至关重要。这样一来，DOCK2是通过细胞骨架重塑控制淋巴细胞各种高级功能的重要分子，因此，DOCK2及其信号转导分子对于人为控制宿主反应具有重要意义，人们认为它将成为一个容易的靶标。

项目成果

Sakguchi S et al.: "Thymic generation and selection of CD25^+CD4^+ regulatory T cells : implications of their broad repertoire and high self-reactivity for the maintenance of immunological serf-tolerance."Novartis Found Symp.. 252. 6-16 (2003)

Sakguchi S 等人：“CD25^ CD4^ 调节性 T 细胞的胸腺生成和选择：其广泛的全部功能和高自我反应性对维持免疫自我耐受性的影响。”诺华发现症状.. 252. 6-16

Sanui T et al.: "DOCK2 regulates Rac activation and cytoskeletal reorganization through the interaction with ELMO1."Blood. 102. 2948-2950 (2003)

Sanui T 等人：“DOCK2 通过与 ELMO1 相互作用来调节 Rac 激活和细胞骨架重组。”血液。

Sanui T et al.: "DOCK2 is essential for antigen-induced translocation of TCR and lipid rafts, but not PKC-θ and LFA-1, in T cells."Immunity. 19. 119-129 (2003)

Sanui T 等人：“DOCK2 对于 T 细胞中抗原诱导的 TCR 和脂筏易位至关重要，但对于 PKC-θ 和 LFA-1 则不然。”免疫。