ストレス・情動応答の性差と青斑核―ノルアドレナリン神経ターゲティング法による検討

压力/情绪反应和蓝斑的性别差异：使用去甲肾上腺素能神经靶向法进行检查

基本信息

批准号：
20020005
负责人：
井樋慶一
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内最大のノルアドレナリン(NA)作動性神経核である青斑核(LC)を選択的に破壊する方法を開発しこのマウスモデルを用い不安様情動応答を対照動物と比較検討することにより、LCが不安情動の成り立ちに関与するという仮説を検証した。ドパミンベータ水酸化酵素プロモーター-ヒトインターロイキン2受容体(hIL2R)トランスジェニックマウスの青斑核にイムノトキシン(抗hIL2R-緑膿菌体外毒素)を微量注入することにより青斑核のみで選択的にNAニューロンを破壊した。このマウスのLC内イムノトキシン注入1週後にLC-NAニューロンの細胞体は消失し主要な投射領域でのTH免疫陽性軸索も著明に減少した。3週後にLC破壊マウスでは高架式十字迷路でopen arm滞在時間、open arm進入回数/総進入回数比が有意に減少したがclosed arm進入回数は対照群と有意差を認めなかった。open-fieldでは中央区画滞在時間、中央進入回数/区画間総横断回数比が有意に減少したが区画間総横断回数には対照群と有意差を認めなかった。強制遊泳試験ではLC破壊群で顕著に無動時間が延長した。実験終了後脳部位毎にカテコールアミン含量をHPLC-ECD法で定量したところ、嗅球、大脳皮質、海馬、小脳では対照と比較し90%以上のNA含量低下が認められた。視床下部では有意の変動が認めらなかった。その他の部位では領域により様々な程度のNA含量の減少が認められた。ドパミン、セロトニン含量に関してはいずれの領域においてもLC破壊群と対照群の間に著しい差異は認められなかった。これらの結果から、LC破壊3週後のマウスで不安様行動とうつ様行動が増加することが明らかとなった。マウスを用いた実験によりLC-NAニューロンが不安やうつ病と深く関わることがはじめて明確に示された。

通过开发一种选择性破坏蓝斑（LC）（大脑中最大的去甲肾上腺素能（NA）神经核）的方法，并使用该小鼠模型将焦虑样情绪反应与对照动物进行比较，我们证明了 LC 我们测试了这一假设焦虑与焦虑的发展有关。通过将少量免疫毒素（抗hIL2R-铜绿假单胞菌外毒素）注射到多巴胺β-羟化酶启动子-人白介素2受体（hIL2R）转基因小鼠的蓝斑中，仅对被破坏的蓝斑神经元具有选择性。这些小鼠LC注射免疫毒素1周后，LC-NA神经元细胞体消失，主投影区TH免疫阳性轴突数量明显减少。三周后，LC破坏小鼠的开臂停留时间和开臂进入高架十字迷宫的次数与总进入次数的比值均显着下降，但闭臂进入的次数没有增加。与对照组有显着差异。在旷场中，在中央隔室停留的时间以及中央入口次数与隔室间穿越总数的比值均显着减少，但隔室间穿越总数与对照组没有显着差异。在强迫游泳试验中，LC破坏组的不动时间明显更长。实验结束后通过HPLC-ECD对各脑区儿茶酚胺含量进行定量，发现嗅球、大脑皮层、海马和小脑中的NA含量与对照相比下降了90%以上。下丘脑没有观察到显着变化。在其他地区，根据地区的不同，NA 含量也出现了不同程度的下降。关于多巴胺和血清素含量，LC破坏组与对照组在任何区域均未观察到显着差异。这些结果表明，LC 破坏后 3 周，小鼠的焦虑样行为和抑郁样行为增加。使用小鼠进行的实验首次清楚地表明，LC-NA 神经元与焦虑和抑郁密切相关。