Physiological role of sustained suppression of neural activity by prostaglandin E2

前列腺素 E2 持续抑制神经活动的生理作用

基本信息

批准号：
22K15225
负责人：
向井康敬
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一時的なストレスを受けると、我々は数時間～数日間の持続的な「調子の悪さ」を経験する。この持続的な調子の悪さの原因は、数時間～数日間にだけ生じる「持続的な神経活動の変化」ではないだろうか？研究代表者はこれまでに、マウス急性脳スライス標本にストレス関連物質であるプロスタグランジンE2（PGE2）を2分間投与すると、注意覚醒の惹起に重要な青斑核ノルアドレナリン神経（LC-NA神経）の活動が60分間以上持続的に抑制されることを発見した。この時間スケールの対比は、一時的なストレス受容後の持続的な「調子の悪さ」と類似している。そこで本研究ではPGE2による神経活動調節の「持続性」に着目し、神経活動の持続的な抑制がどのような生理機能に重要であるか解明を目指している。本年度は、プロスタグランジンE2（PGE2）によるLC-NA神経活動の持続的な抑制が、どのような生理機能に重要かを解明するため、PGE2による持続的な抑制に重要な3型PGE2受容体（EP3R）をLC-NA神経特異的にノックアウトしたマウス（cKO）と、同腹の野生型マウス（WT）を用いて実験を行った。半日以上持続的に睡眠覚醒行動を変化させる炎症性ストレスとして働くリポ多糖（LPS）を腹腔投与し、cKOとWTの睡眠覚醒行動への影響を調べた。その結果、いずれの遺伝子型も睡眠時間の増大が観察されたものの、cKOとWTの間で明確な違いは観察されなかった。また、光遺伝学的手法によってLC-NA神経活動を持続的に抑制可能なマウスの開発を行った。青色光照射によって開口する陰イオンチャネルのACR2を、組み換え酵素Cre依存的に発現する遺伝子改変マウス（LSL-ACR2マウス）を共同研究により作出し、Creマウスとの交配によりLC-NA神経でACR2を発現するマウスを得た（NAT-ACR2マウス）。そして脳スライスおよび生体内における機能確認を行った（Mukai et al. 2023）。

当我们经历暂时的压力时，我们会经历几个小时到几天的持续“不适感”。这种持续不适的原因难道不是仅在几个小时到几天内发生的“神经活动的持续变化”吗？主要研究者此前已证明，当将一种与压力相关的物质前列腺素 E2 (PGE2) 注射到急性小鼠脑切片制剂中 2 分钟时，对于诱导注意力非常重要的蓝斑去甲肾上腺素神经 (LC-NA 神经) 会受到影响。结果发现，患者的活动持续受到抑制超过60分钟。这种时间尺度的对比类似于短暂的压力后持续的“感觉不适”。因此，本研究重点关注PGE2对神经活动调节的“可持续性”，旨在阐明持续抑制神经活动对其具有重要意义的生理功能。今年，为了阐明前列腺素E2（PGE2）持续抑制LC-NA神经活动的重要生理功能，我们将研究对于PGE2持续抑制很重要的3型PGE2受体。使用在 LC-NA 神经元中 (EP3R) 被特异性敲除的小鼠 (cKO) 及其同窝野生型小鼠 (WT)。脂多糖（LPS）作为一种炎症应激源，可连续改变半天以上的睡眠-觉醒行为，通过腹腔注射来检查对 cKO 和 WT 睡眠-觉醒行为的影响。结果，虽然两种基因型的睡眠时间均增加，但 cKO 和 WT 之间没有观察到明显差异。我们还利用光遗传学技术培育出能够持续抑制 LC-NA 神经活动的小鼠。通过共同研究，我们创建了一种基因改造小鼠（LSL-ACR2小鼠），该小鼠以重组酶Cre依赖性方式表达ACR2（一种通过蓝光照射打开的阴离子通道），并通过与Cre小鼠杂交，我们获得了能够在LC-NA神经元中表达ACR2的小鼠（NAT-ACR2小鼠）。然后我们在脑切片和体内证实了其功能（Mukai et al. 2023）。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functional roles of REM sleep

DOI：
10.1016/j.neures.2022.12.009
发表时间：
2023-04-10
期刊：
NEUROSCIENCE RESEARCH
影响因子：
2.9
作者：
Mukai，Yasutaka;Yamanaka，Akihiro
通讯作者：
Yamanaka，Akihiro

社会的敗北ストレスによって誘導される行動変容における前頭前皮質オキシトシン受容体発現ニューロンの生理機能

前额皮质催产素受体表达神经元在社交失败压力引起的行为变化中的生理学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
犬束歩;向井康敬;吉田匡秀;高柳友紀;山中章弘;尾仲達史
通讯作者：
尾仲達史

Primary motor cortex drives expressive facial movements related to reward processing in mice

初级运动皮层驱动与小鼠奖励处理相关的表情性面部运动

DOI：
10.1101/2022.10.28.514159
发表时间：
2022
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
Li Wanru;Nakano Takashi;Mizutani Kohta;Kawatani Masahiro;Matsubara Takanori;Danjo Teruko;Mukai Yasutaka;Yamanaka Akihiro;Ito Hikaru;Aizawa Hidenori;Petersen Carl C. H.;Yoshimoto Junichiro;Yamashita Takayuki
通讯作者：
Yamashita Takayuki

光遺伝学を用いてドーパミン神経を活性化させた時のオレキシン神経の長時間in vivoカルシウムイメージング

使用光遗传学激活多巴胺能神经元时食欲素神经元的长期体内钙成像