膜型マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞運動極性制御機構

膜型基质金属蛋白酶的细胞运动极性控制机制

基本信息

批准号：
20013017
负责人：
滝野隆久
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013017/
关键词：
MMP ECM 細胞運動浸潤極性インテグリン情報伝達分解

项目摘要

がん細胞浸潤は細胞外マトリックス(ECM)分解と方向性を持った細胞運動誘導が協調的に制御され、かつシグナルの連続性が維持されて初めて成立する。がん細胞はECM由来の細胞運動誘導シグナルの連続性を確保するため、ECM分解酵素を用いて細胞外環境を調節している。本研究では膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)による細胞運動・浸潤時の極性形成と連続性維持への関与とその作用機序をインテグリン/FAK情報伝達経路を中心に解明し、がんの浸潤・転移機構の解明とその阻止に向けた標的分子の同定と薬剤開発を目標とする。MT1-MMPと細胞運動および浸潤極性イヌ腎上皮MDCK細胞やヒト乳癌MCF-7細胞のコラーゲンゲル培養において、MT1-MMPを発現させることによりFAKとERKのリン酸化が亢進することを明らかにした。このリン酸化の亢進は、MMP阻害剤処理や腫瘍細胞のMT1-MMPをsiRNAを用いてknockdownすることにより抑制された。また、MT1-MMP阻害はインテグリンαvβ3を介したc-Srcの活性化も抑制することも見出した。事実、Src阻害剤処理やsiRNAを用いたc-Srcのknockdownは、MT1-MMP活性に影響を与えずにFAKやERKのリン酸化を抑制した。c-Srcのエフェクター分子を検索したところ、コラーゲンゲル内においてPaxillinのknockdownがERK活性化と細胞増殖を抑制することが判明した。MT1-MMPとPaxillinの共発現はコラーゲンゲル内でのERK活性化を誘導した。MT1-MMPを発現している癌細胞の3次元コラーゲンゲル内増殖にはMT1-MMP活性に加えて、c-Srcの基質であるパキシリンが重要であることが判明した。MT1-MMPによる細胞増殖シグナル活性化の足場としてパキシリンが働いていることが期待される。

癌细胞浸润是第一次与方向合作控制细胞间基质（ECM）和细胞运动方向，并且只有在保持信号连续性之后。癌细胞使用ECM降解酶调节细胞外环境，以确保细胞运动诱导信号的连续性来自ECM。在这项研究中，膜型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）已在整体/FAK信息传输路线中阐明，其作用机理是通过Integrine/FAK信息传输途径阐明的。阐明入侵和转移机制的药物，并防止它。在MT1-MMP和细胞运动的胶原蛋白凝胶培养中，以及浸润的超极性狗肾磷脂MDCK细胞和人类乳腺癌MCF-7细胞，已经显示MT1-MMP的表达增强了FAK和ERK的磷酸化。使用siRNA使用MMP抑制剂和肿瘤细胞的MT1-MMP，通过敲低敲低抑制了磷酸化的这种增强。还发现，MT1-MMP抑制作用抑制了通过IntemineαVβ3的C-SRC的激活。实际上，使用SRC抑制剂和siRNA敲低C-SRC会抑制FAK和ERK的磷酸化，而不会影响MT1-MMP活性。搜索C-SRC的效应分子表明，胶原蛋白凝胶中帕克西林的敲低抑制ERK激活和细胞生长。 MT1-MMP和Paxillin的共发生在胶原蛋白凝胶中诱导ERK激活。已经发现，除MT1-MMP活性外，Paxine是C-SRC的底物，对于表达MT1-MMP的癌细胞的三维胶原蛋白凝胶的增殖很重要。预计Paxirin是MT1-MMP的细胞生长信号激活的立足点。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Activation of matrix metalloproteinase-2(MMP-2)by membrane type 1 matrix metalloproteinase through an artificial receptor for nro-MMP-2 generates active MMP-2

1 型膜基质金属蛋白酶通过 nro-MMP-2 人工受体激活基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)，生成活性 MMP-2

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Cancer Research 68
影响因子：
0
作者：
Y. Nishida (他5名;4番目)
通讯作者：
4番目)

Cathepsin G induces E-cadherin-mediated tight cell-cell adhesion in MCF-7 human breast cancer cells

组织蛋白酶 G 在 MCF-7 人乳腺癌细胞中诱导 E-钙粘蛋白介导的紧密细胞粘附

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Mediators of Inflammation (印刷中)
影响因子：
0
作者：
T.Kudo;他5名、3番目
通讯作者：
他5名、3番目

MT1-MMPはFAkとERKを介して細胞浸潤と増殖を誘導する

MT1-MMP通过FAk和ERK诱导细胞侵袭和增殖

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
滝野隆久;佐藤博
通讯作者：
佐藤博

MT1-MMPによる浸潤性増殖誘導

MT1-MMP 诱导侵袭性增殖

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
滝野隆久;佐藤博
通讯作者：
佐藤博

The scaffold protein c-Jun NH2-terminal kinase-associated leucine zipper protein regulates cell migration through interaction with the G protein Gα13

支架蛋白 c-Jun NH2 末端激酶相关亮氨酸拉链蛋白通过与 G 蛋白 Gα13 相互作用调节细胞迁移

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Journal of Biochemistry 144
影响因子：
0
作者：
D.Gantulga(他6名;4番目)
通讯作者：
4番目)

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滝野隆久其他文献

グルココルチコイド受容体を介したMT1-MMPP遺伝子発現抑制

通过糖皮质激素受体抑制 MT1-MMPP 基因表达

DOI：
发表时间：
2007
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影响因子：
0
作者：
Lee J.;et. al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Fujino et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Shinohara et al.;篠原美都;篠原美都;篠原美都;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;佐藤博
通讯作者：
佐藤博

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MT1-MMP 通过人工 MMP-2 受体激活 MMP-2

DOI：
发表时间：
2007
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0
作者：
Lee J.;et. al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Fujino et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Shinohara et al.;篠原美都;篠原美都;篠原美都;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;佐藤博;宮森久志
通讯作者：
宮森久志

人工的なMMP-2受容体を介したMTl-MMPによるMMP-2活性化

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DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;宮森久志
通讯作者：
宮森久志

グルココルチコイド受容体を介したMTl-MMP遺伝子発現抑制

通过糖皮质激素受体抑制MT1-MMP基因表达

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;宮森久志;内原嘉仁;柘植尚志;佐藤博;滝野隆久;佐藤博
通讯作者：
佐藤博