Cross-talk between cancer cells and fibroblasts during cancer progression.

癌症进展过程中癌细胞和成纤维细胞之间的串扰。

• 批准号: 21K07118
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07118/
• 关键词: がん細胞; 線維芽細胞; 細胞外マトリックス; マトリックスメタロプロテアーゼ; 微小環境; 浸潤; 細胞運動; インテグリン; 細胞浸潤; がん微小環境; 細胞外マトリックス分解酵素

がん組織におけるがん細胞の階層性とがん微小環境の不均一性が、がん治療の大きな障壁となる。がん微小環境は、がん細胞や線維芽細胞等の細胞性成分と細胞外マトリックス(ECM)成分から構成されており、がん浸潤・転移や薬剤耐性等のがん悪性化進展に寄与している。がん組織におけるECMの再編成はがん微小環境の不均一性の中核であり、がん細胞のECM分解酵素であるMMPファミリーが関与している。特に膜結合型MMPであるMT1-MMPが、中心的な役割を担っている。鉄は生体内の酸素運搬の担い手であり、細胞複製、成長や代謝の生体反応にも重要な金属であり、急速な細胞増殖を支えるためにがん細胞は正常細胞に比べて高い鉄要求性を有する。鉄の過剰な取込みや排出抑制による蓄積は、発がんやがん増殖に深く関わっている。近年、鉄の代謝異常は、がん細胞の浸潤・転移などのがん悪性化進展にも寄与することがわかってきた。今回我々は、鉄がMT1-MMPによるMMP-2活性化とがん細胞浸潤に及ぼす影響を検討した。ヒトがん細胞をクエン酸鉄アンモニウムで処理するとMT1-MMPの発現が亢進され、MMP-2の活性も誘導された。鉄キレート剤でがん細胞を処理するとMT1-MMPの発現が低下し、MMP-2の活性化が顕著に抑制された。3次元コラーゲンゲル内で培養したがん細胞を鉄キレート剤で処理するとMT1-MMPの発現低下、MMP-2の活性化抑制とともに細胞遊走能の低下も認められた。新規の浸潤アッセイ法を用いてマトリゲルからコラーゲンゲルへの細胞浸潤およびコラーゲンゲル間の細胞浸潤を測定した結果、鉄キレート剤はMT1-MMPによるMMP-2の活性化を抑制することで細胞浸潤を顕著に抑制することが判明した。鉄キレート剤は、細胞増殖抑制とともに浸潤・転移抑制にも効果的であることが示唆された。

癌症组织中癌细胞的分层和癌的均匀性是癌症治疗的主要障碍。癌症小环境由癌细胞和成纤维细胞和细胞外基质（ECM）成分组成，有助于癌症浸润，转移和耐药性。 ECM在癌症组织中的重组是癌症微观环境不平衡的核心，并且参与了MMP家族，这是一种ECM降解癌细胞的酶。特别是，膜型MMP MT1-MMP起着核心作用。铁是活体中氧气转运的承载者，是一种对细胞，生长和代谢也很重要的金属，并且癌细胞比正常细胞更高，以支持快速的细胞增殖。铁的积累过多的进口和排放抑制与癌变和癌症的增殖深深相关。近年来，已经发现铁代谢异常有助于癌细胞的癌细胞的进展，例如癌细胞的侵袭和转移。这次，我们检查了MT1-MMP的铁激活和癌细胞侵袭的影响。用铁酸铵处理人类癌细胞，增强了MT1-MMP的表达，并诱导了MMP-2活性。当用铁螯合剂处理癌细胞时，MT1-MMP的表达已降低，并且MMP-2的激活也很明显。当用铁螯合剂治疗3D胶原蛋白凝胶中培养的癌细胞时，降低了MT1-MMP的表达，抑制了MMP-2，并降低了细胞娱乐能力。由于使用新的入侵测定法测量了从母质凝胶到胶原蛋白凝胶的细胞浸润和胶原蛋白凝胶之间的细胞浸润，因此铁螯合剂抑制了MT1-MMP的MMP-2激活，以减少细胞浸润。 。有人提出，铁螯合剂也可以有效抑制细胞增殖，浸润和转移。

项目成果

Structure–Activity Relationships of UTX-121 Derivatives for the Development of Novel Matrix Metalloproteinase-2/9 Inhibitors

用于开发新型基质金属蛋白酶-2/9 抑制剂的 UTX-121 衍生物的构效关系

• DOI: 10.1248/cpb.c21-00549
• 发表时间: 2021
• 期刊: Chemical and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 1.7
• 作者: Yamahana H;Komiya Y;Takino T;Endo Y;Yamada H;Asada C;Uto Y
• 通讯作者: Uto Y

抗転移リード化合物としてセレコキシブから派生したUTX-121誘導体 構造活性相関

UTX-121 衍生自塞来昔布作为抗转移先导化合物。结构-活性关系

• 发表时间: 2021
• 作者: 前田宗太郎;山花啓梨;遠藤良夫;滝野隆久;宇都義浩
• 通讯作者: 宇都義浩

Na+/H+ 交換輸送体５(NHE5)選択的阻害剤であるアミロライド誘導体の構造活性相関によるUTX-143の創薬

基于 Na+/H+ 交换转运蛋白 5 (NHE5) 选择性抑制剂阿米洛利衍生物构效关系的 UTX-143 药物发现

• 发表时间: 2021
• 作者: 小宮悠生;篠原侑成;二宮致;遠藤良夫;滝野隆久;宇都義浩
• 通讯作者: 宇都義浩