がん浸潤の細胞運動と細胞外マトリックス分解機構の解析

癌症侵袭过程中细胞运动和细胞外基质降解机制分析

• 批准号: 16022227
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022227/
• 关键词: 細胞外マトリックス; 細胞運動; 情報伝達; 浸潤; MT-MMP; MAPK; JNK; インテグリン

細胞外マトリックス分解と細胞運動が協調的に作用してがんの浸潤・転移が成立する。この協調作用は細胞運動の極性形成と密接に関与していると考えられる。本研究ではMT1-MMPおよびJNK情報伝達経路の構成分子とJNK結合分子の細胞運動における役割を調べた。ヒト線維肉腫細胞株HT1080をI型コラーゲン上に接着させることによりERK活性化、MMP-2活性化、MT1-MMP活性発現、細胞運動が誘導された。HT1080細胞におけるMT1-MMPの過剰発現は細胞運動およびERK活性化を亢進した。この細胞運動とERK活性化はMMP阻害剤とMEK阻害剤により抑制され、活性型MEK発現により誘導される細胞運動とMMP-2の活性化はMMP阻害剤でともに抑制された。また、MT1-MMPを遺伝導入した上皮細胞をコラーゲン上で培養し上皮細胞成長因子で刺激すると、対照細胞に比べてERK活性化が亢進することが判明した。上皮細胞増殖因子により誘導される細胞運動におけるMT1-MMP活性の役割を現在検討中である。MT1-MMPは恐らく細胞接着斑形成に関与することでI型コラーゲン上における上皮細胞増殖因子の情報伝達経路に影響を及ぼしていると考えられる。JNK足場蛋白であるJSAP1のグリオーマ細胞株における発現はFAKの活性化を導き、その結果p130Casのリン酸化を誘導した。この結果と一致してJSAP1発現はフィブロネクチン刺激によるJNK活性化を亢進した。さらにJSAP1発現はフィブロネクチン上におけるJNK依存的細胞運動を誘導し、JNK結合部位を欠失したJSAP1変異体では細胞運動・JNK活性化誘導は認められなかった。JSAP1mRNAの発現はグリオーマ細胞株の運動能、ヒト脳腫瘍の悪性度と相関して上昇していた。以上のことからJSAP1は悪性腫瘍の浸潤・転移能獲得に関与していると考えられた。

癌症的侵袭和转移是通过细胞外基质分解和细胞运动的协同作用而建立的。这种协同效应被认为与细胞运动中极性的形成密切相关。在本研究中，我们研究了 MT1-MMP、JNK 信号通路的组成分子和 JNK 结合分子在细胞运动中的作用。将人纤维肉瘤细胞系 HT1080 粘附到 I 型胶原上可诱导 ERK 激活、MMP-2 激活、MT1-MMP 活性表达和细胞运动。 HT1080 细胞中 MT1-MMP 的过度表达增强了细胞运动和 ERK 激活。这种细胞运动和ERK活化被MMP抑制剂和MEK抑制剂抑制，并且由活性MEK表达诱导的细胞运动和MMP-2活化均被MMP抑制剂抑制。此外，当用MT1-MMP转染的上皮细胞在胶原蛋白上培养并用表皮生长因子刺激时，发现与对照细胞相比，ERK活化增强。我们目前正在研究 MT1-MMP 活性在表皮生长因子诱导的细胞运动中的作用。 MT1-MMP被认为影响表皮生长因子在I型胶原上的信号转导途径，可能是通过参与细胞粘附焦点的形成。 JNK 支架蛋白 JSAP1 在神经胶质瘤细胞系中的表达导致 FAK 激活，进而诱导 p130Cas 磷酸化。与此结果一致，JSAP1 表达增强了纤连蛋白刺激诱导的 JNK 激活。此外，JSAP1 表达诱导纤连蛋白上的 JNK 依赖性细胞运动，而缺乏 JNK 结合位点的 JSAP1 突变体不会诱导细胞运动或 JNK 激活。 JSAP1 mRNA 的表达增加与神经胶质瘤细胞系的运动和人脑肿瘤的恶性程度相关。综上所述，JSAP1被认为参与恶性肿瘤侵袭和转移潜能的获得。

项目成果

Increased matrix metalloproteinase-2 and membrane type 1 matrix metalloproteinase activity and expression in heterotopically transplanted murine tracheas.

• DOI: 10.1016/s1053-2498(03)00112-8
• 发表时间: 2004-02
• 期刊: The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation
• 作者: N. Inaki;Y. Tsunezuka;K. Kawakami;Hiroshi Sato;T. Takino;M. Oda;G. Watanabe

Cleavage of apolipoprotein E by membrane-type matrix metalloproteinase-1 abrogates suppression of cell proliferation

• DOI: 10.1093/jb/mvi009
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Aoki, T;Sato, D;Sato, H
• 通讯作者: Sato, H