癌抑制遺伝子RAPLとその下流標的分子Mst1による増殖及び発癌抑制機構

抑癌基因RAPL及其下游靶分子Mst1抑制增殖和肿瘤发生的机制

• 批准号: 20012050
• 负责人: 片桐 晃子
• 金额: $ 7.68万
• 依托单位: Kwansei Gakuin University (2009)Kansai Medical University (2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012050/
• 关键词: RAPL; p27; リン酸化; B細胞腫; 自己免疫疾患; 抗原受容体; 増殖反応; Hippo経路; 免疫学; p27^<kip1>; cell cycle; lymphoma

RAPLのリンパ球における増殖抑制作用の分子機構として、p27^<kiP1>の10番目のセリン残基の脱リン酸化を介する核局在化が関与するかどうかをRAPL-/-マウスとp27^<kiP1>の10番目のセリン(S10)をアラニンに変異させたknock-inマウスを掛け合わせて検討した。RAPL欠損によって生じるB細胞リンパ腫の発症は消失したが、リンパ球増殖疾患である糸球体腎炎は軽減したものの、完全には抑制されなかった。これと一致して、RAPL欠損B細胞の抗原受容体を介する増殖応答の亢進は抑制されたが、T細胞の増殖応答は低下したものの、RAPL欠損によって有意な亢進が残り、エフェクター/メモリーT細胞・抗体産生細胞が増加する個体が認められた。このことから、p^<27kiP1>のRAPLによるS10を介する局在制御は、B細胞の増殖応答の亢進・癌化に重要であるが、T細胞においては、異なる増殖抑制機構が存在することが明らかとなった。RAPLの下流でMst1リン酸化酵素が活性化されることを報告しているので、T細胞における増殖制御にMst1を介するHippo経路が関与するかどうかを検討した。Mob1の35番目のスレオニンのリン酸化を認識する抗体およびYAPのリン酸化を認識する抗体を用いて、Tリンパ球の抗原受容体を介する刺激によって、Hippo経路が活性化されることが判明し、RAPL欠損によって低下が認めれ、この経路の関与が示唆された。

我们研究了通过 p27^<kiP1> 第 10 个丝氨酸残基的去磷酸化进行的核定位是否参与了 ​​RAPL 对淋巴细胞的抗增殖作用的分子机制。我们通过杂交第 10 个丝氨酸 (S10) 的敲入小鼠来检验这一点。 kiP1 突变为丙氨酸。虽然由RAPL缺陷引起的B细胞淋巴瘤的发展消失，淋巴组织增生性疾病肾小球肾炎减少，但并未完全抑制。与此相一致的是，RAPL缺陷的B细胞的抗原受体介导的增殖反应的增强受到抑制，但尽管T细胞的增殖反应降低，但RAPL缺陷仍然显着增强，并且效应/记忆T细胞・An在一些个体中观察到产生抗体的细胞增加。这表明RAPL经由S10对p^<27kiP1>的定位控制对于B细胞增殖反应的增强和癌变很重要，但在T细胞中存在不同的增殖抑制机制已变得清楚。由于有报道 Mst1 激酶在 RAPL 下游被激活，我们研究了 Mst1 介导的 Hippo 通路是否参与控制 T 细胞的增殖。使用识别 Mob1 苏氨酸 35 磷酸化的抗体和识别 YAP 磷酸化的抗体，我们发现，通过 T 淋巴细胞抗原受体的刺激，Hippo 通路被激活，并且在 RAPL 缺陷的情况下观察到 Hippo 通路的减少。该途径的参与。

项目成果

Organizer-like reticular stromal cell layer common adult secondary lymphoid organs

组织者样网状基质细胞层常见成人次级淋巴器官

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Immunol. 181
• 作者: T. Katakai ;H. Suto;M. Sugai;H. Gonda;A.Togawa ;S. Suematsu;Y. Ebisuno;K. Katagiri;T. Kinashi;A. Shimizu
• 通讯作者: A. Shimizu

Molecular mechanisms of rapid arrest

快速逮捕的分子机制

• 发表时间: 2009
• 作者: N.Tateiwa;Y.Onuki;他;河田美穂
• 通讯作者: 河田美穂