神経変性疾患発症における一酸化窒素による小胞体膜存在ユビキチンリガーゼの機能変化

一氧化氮诱导的内质网膜泛素连接酶在神经退行性疾病发生过程中的功能变化

基本信息

批准号：
19044002
负责人：
上原孝
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

私たちはこれまでにバイオインフォーマティックスによってヒトゲノムライブラリーから新規小胞体膜存在ユビキチンリガーゼを網羅的に単離することに成功してきた. また, 小胞体における蛋白質品質管理系にユビキチンプロテアソームが関わっていること, とくにE3リガーゼであるパーキンが小胞体膜蛋白質を基質としていることが報告されてきた. このパーキンが一酸化窒素によって酸化されることで機能が変化し, 変性基質蛋白質の蓄積をもたらすことでドパミン神経細胞死/パーキンソン病を発症する可能性を明らかにしてきた. そこで本年度は, 神経細胞内で比較的発現量の高い小胞体膜存在E3リガーゼであるHRD1の新たな基質の探索を試みた.HRD1は酵母から哺乳類まで存在が確認されている分子であり, 小胞体膜に存在していることから小胞体関連蛋白質分解に関わることが指摘されてきた. この生理的基質に関してはAPPなどが示されてきたものの, その結合様式については不明である. そこで, より直接的な結合蛋白質を同定するためにHRD1と共免疫沈降してくる蛋白質をSDS-PAGEで分離し, MALDI-TOFMSを利用して同定を試みた. その結果, 神経変性疾患発症に関わっていることが示唆されている数種の細胞質蛋白質が単離同定された. これまでにこれらの分解機構についての報告は無く, 生理的あるいは病態生理的役割を推察する上で興味がもたれた. 現在, 細胞内局在ならびに分解機構の詳細について解析しているところである.

我们成功地通过生物信息学分离了人类基因组文库中新的内质网膜泛素连接酶。此外，据报道，泛素蛋白酶体参与内质网中的蛋白质质量控制系统，而parkin是一种E3连接酶，由内质网膜蛋白作为底物制成。我们已经揭示了当用一氧化氮氧化时，帕金的功能会改变，从而导致变性底物蛋白的积累，从而导致可能发展多巴胺神经元细胞死亡/帕金森氏病。因此，今年，我们试图为HRD1寻找新的底物，HRD1是一种内质网膜E3连接酶，神经元相对较高。 HRD1是一种从酵母到哺乳动物存在的分子。有人指出，它参与内质网相关蛋白降解，因为它存在于内质网膜中。尽管已经显示了该生理底物的应用程序和其他物质，但其结合模式尚不清楚。因此，为了鉴定更直接的结合蛋白，通过SDS-PAGE分离了与HRD1共免疫沉淀的蛋白质，并尝试使用MALDI-TOFMS识别它们。结果，已经分离并鉴定出了几种细胞质蛋白，这些蛋白已被认为与神经退行性疾病的发展有关。没有关于这些降解机制的报道，并且已经推断出对生理和病理生理作用的推断。目前，我们目前正在分析亚细胞定位和降解机制的细节。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

NOストレスによる神経変性疾患発症機構

NO应激引起神经退行性疾病的发病机制

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Deyama;S.;et. al.;Takeshi Izawa;T. Shibukawa;Tomoaki Fujioka;上原孝;Takeshi Izawa;H. Shiota;Keita Suwabe;上原孝
通讯作者：
上原孝

Accumulation of misfolded protein through nitrosative stress linked to neurodegenerative disorders.

DOI：
10.1089/ars.2006.1517
发表时间：
2007-04
期刊：
Antioxidants & redox signaling
影响因子：
6.6
作者：
T. Uehara
通讯作者：
T. Uehara

一酸化窒素による小胞体機能消失

一氧化氮导致内质网功能丧失

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Arai T;Kim H;Chiba H;Matsumoto A.;上原孝
通讯作者：
上原孝

小胞体蛋白質成熟機構に対するニトロソ化ストレスの作用

亚硝化应激对内质网蛋白成熟机制的影响

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Deyama;S.;et. al.;上原孝;上原孝;上原孝;上原孝
通讯作者：
上原孝

生理的条件下におけるS-ニトロシル化蛋白質の網羅的同定と機能解析

生理条件下S-亚硝基化蛋白的全面鉴定及功能分析

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Deyama;S.;et. al.;上原孝
通讯作者：
上原孝

DOI：
{{ item.doi }}
发表时间：
{{ item.publish_year }}
期刊：
{{ item.journal_name }}
影响因子：
{{ item.factor }}
作者：
{{ item.authors }}
通讯作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

作者：
{{ item.author }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

上原孝其他文献

NOはPI3-キナーゼ-Aktシグナルのスイッチ分子として機能している,実験医学

NO 作为 PI3-激酶-Akt 信号转导的开关分子，实验医学

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
山澤徳志子;柿澤昌;陳毅力;伊藤明博;村山尚;小山田英人;呉林なごみ;佐藤治;櫻井隆;小口勝司;竹島浩;斉藤延人;飯野正光;上原孝
通讯作者：
上原孝

脂肪酸受容体の生理機能と創薬標的としての可能性

脂肪酸受体的生理功能及其作为药物靶点的潜力

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
日本薬理学雑誌
影响因子：
0
作者：
Kiyohito Yagi;Takeshi Yoshida;Seiji Yamane;Kazuo Takayama;Akihiro Watari;Masuo Kondoh;Fuminori Sakurai;Naoya Sakamoto;Yoshiharu Matsuura;Hiroyuki Mizuguchi;上原孝;原貴史
通讯作者：
原貴史