糖蛋白質を標的とするユビキチンリガーゼの機能解析

泛素连接酶靶向糖蛋白的功能分析

基本信息

批准号：
15040225
负责人：
田井直
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

Fbx2のホモログとして4つの遺伝子(Fbx6b/FBG2,Fbx30/FBG3,FBG4,FBG5)が明らかにされ、ファミリーを形成することが報告された。そこで、平成16年度は、Fbx2とそのホモログを比較解析した。その結果、Fbx6bはFbx2と比べて少し親和力が弱いものの、Fbx2と非常によく似た糖鎖結合特異性を持つことが判明した。しかし、組織における遺伝子発現は全く異なっていた。Fbx2はニューロンと精巣にのみ特異的に検出されたが、Fbx6bはほぼ全ての臓器・組織に認められた。Fbx30はFbx6bと75%の相同性を示し、その組織における発現もユビキタスであったが、糖鎖結合能は確認されなかった。FBG4とFBG5は高い相同性があり、別のサブファミリーを形成すると考えられた。ユビキチン・プロテアソーム系は蛋白質を特異的に分解する機構であり、Fbx2遺伝子欠損マウスの作製は、糖鎖依存的蛋白質分解機構の解析に有効な手段と考えられる。そこで、Fbx2遺伝子欠損マウスを作製し、その解析を行っているが、現在までのところ顕著なフェノタイプは確認されていない。この原因としてユビキチンリガーゼ遺伝子の重複が考えられる。上記知見を考え合わせると、N-結合型糖鎖を認識するユビキチンリガーゼは複数個存在し、その機能は各細胞において異なる可能性が示唆された。アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患において、神経細胞内に異常な蛋白質の凝集体が形成されることが知られている。最近の研究により異常蛋白質の多くはユビキチン化されていることが明らかにされ、神経変性疾患の共通の分子機構として、ユビキチン・プロテアソーム系の破綻がその主な原因の一つと想定されている。今後、糖鎖を認識するユビキチンリガーゼの詳細な機能解析により、これら疾患の病態解明や治療薬剤の開発に進展することが期待される。

四个基因（Fbx6b/FBG2、Fbx30/FBG3、FBG4 和 FBG5）被鉴定为 Fbx2 的同源物，并据报道形成一个家族。因此，2004年，我们对Fbx2及其同源物进行了对比分析。结果发现，Fbx6b具有与Fbx2非常相似的糖链结合特异性，尽管其亲和力比Fbx2稍弱。然而，组织中的基因表达却截然不同。 Fbx2 仅在神经元和睾丸中被特异性检测到，而 Fbx6b 几乎在所有器官和组织中都被发现。 Fbx30与Fbx6b表现出75%的同源性，并且其在组织中表达普遍存在，但未证实糖链结合能力。 FBG4和FBG5具有高度同源性，被认为形成不同的亚家族。泛素-蛋白酶体系统是一种特异性降解蛋白质的机制，Fbx2基因缺陷小鼠的产生被认为是分析糖链依赖性蛋白质降解机制的有效手段。因此，已经生成并分析了Fbx2基因缺陷小鼠，但迄今为止尚未证实显着的表型。泛素连接酶基因的重复被认为是造成这种情况的原因。综合上述发现，表明存在多种识别 N 连接糖链的泛素连接酶，并且它们的功能在每个细胞中可能不同。众所周知，在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，神经细胞内会形成异常的蛋白质聚集体。最近的研究表明，许多异常蛋白质被泛素化，泛素-蛋白酶体系统的破坏作为一种常见的分子机制被认为是神经退行性疾病的主要原因之一。未来，对识别糖链的泛素连接酶进行详细的功能分析有望在阐明这些疾病的病理学和开发治疗药物方面取得进展。