ポリコーム遺伝子Bmi-1によるエピジェネティクス制御

多梳基因 Bmi-1 的表观遗传调控

• 批准号: 18055006
• 负责人: 岩間 厚志
• 金额: $ 5.18万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18055006/
• 关键词: ポリコーム遺伝子; Bmil; Dmap1; DNA damage; NuA4; Bmi1; Dnmt1; DNAメチル化; gene silencing

Dnmt1-associated protein 1(Dmap1)はBmi1とも会合し、Bmi1依存性の遺伝子発現抑制に関与する分子である。一方、Dmap1はNuA4 histone acetyltransferase(HAT)複合体の構成分子であることが報告されており、その機能は明らかになっていない。今回われわれはDmap1がDNA損傷修復反応の後期に必須な分子であることを見出した。マウス胎仔線維芽細胞を放射線照射すると、DNA二重鎖損傷部位にDmap1がγ-H2AXやリン酸化ATMとともに集積することが観察された。Dmap1をレンチウイルスshRNAを用いてマウス胎仔線維芽細胞でノックダウンすると自然発症的にまたレンチウイルス感染刺激によってDNA二重鎖損傷が誘導され、細胞はp53依存性のチェックポイント機能により細胞周期が停止した。重要なことにDmap1をノックダウンすると、放射線誘導性DNA二重鎖損傷部位のDNA損傷修復反応後期においてPCNAやCAF-1といったクロマチン再構成分子の集積が著明に障害されていた。生化学的解析においてもDmap1はPCNAと直接的に会合し、DNA二重鎖損傷部位にPCNAをリクルートすることが確認された。さらに、Dmap1ノックダウンによるマウス胎仔線維芽細胞の細胞周期停止はp53ノックアウトバックグラウンドにおいては回避され細胞は増殖し続けることが可能であったが、染色体異数性や分配以上が著明であり、免疫不全マウス皮下に移植した胎仔線維芽細胞は腫瘍を形成した。以上より、Dmap1はゲノム安定性の維持に必須な分子であり、癌抑制遺伝子として機能する可能性が示唆された。

Dnmt1 相关蛋白 1 (Dmap1) 是一种也与 Bmi1 相关的分子，参与 Bmi1 依赖性基因表达抑制。另一方面，据报道Dmap1是NuA4组蛋白乙酰转移酶(HAT)复合物的组成分子，其功能尚不清楚。在这里，我们发现Dmap1是DNA损伤修复反应后期的重要分子。当小鼠胎儿成纤维细胞受到辐射时，观察到 Dmap1 与 γ-H2AX 和磷酸化 ATM 一起在 DNA 双链损伤位点积累。当使用慢病毒 shRNA 敲低小鼠胎儿成纤维细胞中的 Dmap1 时，在慢病毒感染刺激下会自发诱导 DNA 双链损伤，并且细胞通过 p53 依赖性检查点功能来阻止细胞周期。重要的是，在辐射诱导的 DNA 双链损伤位点的 DNA 损伤修复反应的后期，Dmap1 的敲低显着损害了染色质重塑分子（如 PCNA 和 CAF-1）的积累。生化分析还证实，Dmap1 直接与 PCNA 结合，并将 PCNA 招募到 DNA 双链损伤位点。此外，在p53敲除背景下，避免了Dmap1敲低引起的小鼠胎儿成纤维细胞的细胞周期停滞，细胞能够继续增殖，但染色体非整倍性和分离现象很明显，皮下移植到免疫缺陷小鼠体内形成肿瘤。这些结果表明 Dmap1 是维持基因组稳定性的重要分子，并可能充当肿瘤抑制基因。

项目成果

ポリコーム遺伝子Bmilによる癌幹細胞の自己複製制御

多梳基因Bmil控制癌症干细胞的自我更新

• 发表时间: 2008
• 作者: 吉田松生;助野真美子;鍋島陽一;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志

Cooperative interaction between Ets1 and Gfi1 transcriptional factors in repression of bax gene expression.

Ets1 和 Gfi1 转录因子之间的协同相互作用抑制 bax 基因表达。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Oncogene
• 影响因子: 8
• 作者: Kashio;A.;Sakamoto;T.;Suzukawa;K.;Asoh;S.;Ohta;S.;Yamasoba,T.;太田 成男;Ohsawa Ikuroh;太田 成男;Shigeo Ohta;大澤 郁朗;Ohsawa Ikuroh;瀬名秀明・太田成男;Oguro H.;Yamashita M.;Mizukami T.;Takeuci M.;Chiba T.;Oguro H.;Oyama T.;Yamazaki S.;Nakazawa Y.
• 通讯作者: Nakazawa Y.

Bmil cooperates with Dnmtl associated protein 1 in gene silencing.

Bmil 与 Dnmtl 相关蛋白 1 合作进行基因沉默。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 353
• 作者: Naoyuki Kuwabara;Hiroki Inoue;Yumi;Tsuboi;Keiji Mitsui;Masafumi Matsushita;Hiroshi Kanazawa;Masamitsu Negishi
• 通讯作者: Masamitsu Negishi

前駆細胞が癌幹細胞化する過程における自己複製制御分子Bmilの機能

自我更新控制分子Bmil在祖细胞转化为肿瘤干细胞过程中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Nakagawa;Y-i. Nabeshima;and S. Yoshida;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志