痛覚に関わるアクロメリン酸受容体探索プローブの創製

构建与痛觉相关的肢端酸受体探针

基本信息

批准号：
18032034
负责人：
古田享史
金额：
$ 3.39万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

マウス髄腔内投与により強いアロディニア誘発作用を示すアクロメリン酸の分子プローブ化に向けて,構造を単純化するためピロリジン環部4位のピリドンカルボン酸置換基をフェニルチオ基に置換した新規類縁体(PSPAと命名)を設計した。化合物の合成は,まず,4-ヒドロキシプロリンを出発物質とし,Baldwinらの手法に改良を加えた合成系路により3位にカルボキシメチル基を持つ4-ヒドロキシプロリン中間体を調製した。続いて,この中間体どトリブチルポスフィンを用いたジフェニルジスルフィドとの光延型カップリング反応により,4位にフェニルチオ基を導入した。最後に,塩酸中加熱することにより脱保護し,目的とするPSPAを得た。この化合物をマウス髄腔内に投与しアロディニア誘発活性を調べたところ,アロディニア誘発作用は全く認められなかった。しかし,PSPAをアクロメリン酸と同時にマウス髄腔内に投与したところ,アクロメリン酸により誘発されるアロディニアが抑制されることがわかった。この作用は用量依存的であり,アクロメリン酸と等量の用量においてほぼ50%の阻害率であった。以上の結果から,PSPAはアクロメリン酸が作用する受容体に対して競合的なアンタゴニストとして働いているものと推察された。さらに,マウスのL5脊髄神経結紮による神経因性疼痛モデルを作製し,PSPAを投与してvon Frey法によりアロディニア反応を検証した。その結果,PSPAは用量依存的に抗アロディニア作用を示すことがわかった。一方,PSPAは侵害性の痛みや炎症性の痛みに対しては鎮痛作用を示さなかった。すなわち,PSPAはアロディニアに特異的に作用を示す薬剤であることが明らかとなった。また,慢性化した神経因性疼痛では脊髄神経での神経一酸化窒素合成酵素の活性化が起こっているが,PSPAの投与によりこれが抑制されていることから,PSPAの抗アロディニア作用はグルタミン酸-一酸化窒素の経路をブロックしているものと推察された。

为了简化结构，设计了一种新颖的类似物（命名为PSPA），其中吡咯酸羧酸取代基在吡咯烷环4的位置4被苯基thio组取代，以简化结构。为了合成化合物，首先是使用已改进到Baldwin等人方法的合成系统来制备的4-羟基普罗林中间体与第三位的羧甲基。随后，使用这种中间甲基苯基丙氨酸与二苯基二硫化物在第4个位置引入了苯硫基菌组。最后，通过在盐酸中加热脱离靶Pspa。该化合物被固定地施用到小鼠中，以研究异常性尼亚诱导的活性，并且没有发现异常性尼亚诱导的活性。然而，当用achromelicac静脉内给予PSPA时，发现抑制了achromelic酸诱导的异源性ni症。该作用依赖于剂量，剂量等效于achromelicac的抑制率接近50％。从以上结果来看，据估计，PSPA充当了achromelicac起作用的受体的竞争性拮抗剂。此外，通过在小鼠中L5的脊神经连接并使用PSPA来创建神经性疼痛模型，并使用von Frey方法验证异常性nia症反应。结果表明，PSPA以剂量依赖性的方式表现出抗骨动症的作用。另一方面，PSPA对有害或炎症性疼痛没有表现出镇痛作用。换句话说，已经揭示了PSPA是一种专门起作用异肌的药物。此外，在慢性神经性疼痛中，神经一氧化氮合酶的激活发生在脊神经中，并且通过PSPA的给药来抑制这一点，据估计，PSPA的抗骨差作用阻止了谷氨酸氧化硝酸氧化硝酸含量。