金属手法に基づくトロンボキサン分子リガンドの設計

基于冶金方法的血栓素分子配体设计

基本信息

批准号：
07651051
负责人：
古田享史
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07651051/
关键词：
トロンボキサンプロスタグランジン受容体リガンド PGF_<2α>

项目摘要

トロンボキサンを含むエイコサイド類の受容体人工リガンドの効率合成のための高選択的合成プロセスについては、その基本骨格の構築に関して金属有機化合物の活用によりほぼ確立することができた。この手法を活用してトロンボキサン類縁化合物であり、同様に生体の恒常性の維持や生体防御に関わっている内因性生理活性物質であるプロスタグランジン類の受容体分子リガンドを設計し、合成することができた。例えば、PGF_<2α>受容体に関しては、リガンド分子と受容体タンパク質との相互作用を解析するため、側鎖官能基にアミノ基を導入し極性変換した探索分子を合成した。この化合物は受容体との結合性およびそのシグナル応答を確認するため生化学実験を行なう予定である。さらに受容体ポイントミューテーション手法による受容体タンパク質の人工変異体の作成と、探索分子との構造活性相関を検討している。また、強い細胞増殖抑制活性を示し、従来の局所ホルモン作用を示すプロスタグランジンとは活性模様の異なる新しい人工類縁体を創製することができた。続いて、金属触媒手法の活用により、この人工リガンドと特異的に結合して情報を伝えるタンパク質の捕獲、同定を目的とした光親和性標識用分子プローブを合成した。この分子プローブを用いた生化学実験が現在進行中である。トロンボキサンやプロスタグランジン類の側鎖部分の系統的構造修飾による人工リガンドの創製についても検討し、既にいくつかの候補化合物の合成にも成功している。これらの化合物とトロンボキサンあるいはプロスタグランジン受容体との相互作用についても検討していく予定である。

利用金属有机化合物构建基本框架，已基本建立了一种高效合成二十二烷苷受体人工配体（包括血栓素）的高选择性合成工艺。利用这种方法，我们将设计和合成前列腺素的受体分子配体，前列腺素是血栓素相关的化合物，是内源性生理活性物质，也参与维持体内平衡和生物防御。例如，对于PGF_2α受体，为了分析配体分子与受体蛋白之间的相互作用，我们合成了通过在侧链官能团中引入氨基来改变极性的探针分子。我们计划用这种化合物进行生化实验，以确认其与受体的结合特性及其信号响应。此外，我们正在研究使用受体点突变技术创建受体蛋白的人工突变体以及与搜索分子的构效关系。此外，我们还能够创造出一种新的人工类似物，它具有很强的细胞增殖抑制活性，并且具有与表现出传统局部激素作用的前列腺素不同的活性模式。接下来，通过利用金属催化技术，我们合成了一种用于光亲和标记的分子探针，目的是捕获和识别与这种人工配体特异性结合并传递信息的蛋白质。使用这种分子探针的生化实验目前正在进行中。我们还在研究通过系统地修饰血栓素和前列腺素的侧链部分来创建人工配体，并已经成功合成了几种候选化合物。我们还计划研究这些化合物与血栓素或前列腺素受体的相互作用。