痛みのイメージングに向けたプローブ分子の設計

疼痛成像探针分子的设计

• 批准号: 18651104
• 负责人: 古田 享史
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18651104/
• 关键词: 神経因性疼痛; 分子イメージング; PET診断; nNOS阻害剤; NO; nNOS; PETプローブ

神経一酸化窒素合成酵素(nNOS)阻害剤3-Br-7-NIの構造を基に設計したPETプローブを、高速メチル化反応を活用してPETトレーサー合成装置により合成した。サルへの適用が可能な400〜800MBqの比放射能を持つ^<11>CH_3基導入トレーサーを合成することに成功した。前年度の実験により、トレーサーを正常サルに投与した場合、血液脳関門を通過すること、脊髄での集積は認められないことなどがわかっている。そこで、神経結紮による神経因性疼痛モデルサルを作製し、合成したPETトレーサーを投与して動態を観察した。その結果、病態サルでも脊髄には到達するものの、nNOSの活性化が起こっていると考えられる脊髄部位への特異的な集積は認められなかった。この原因として、(1)作製した神経因性疼痛モデルサルが完全でなく、nNOSの慢性的活性化が起こっていない;(2)阻害剤のnNOSに対する親和性が低いため十分な集積が起こっていない;(3)^<11>Cの半減期から設定した観測時間内では平衡に達していない;などが考えられた。そこで、新たなPETトレーサー候補化合物として3-Br-7-NIよりも高いnNOS親和性を持つ阻害剤AR-R化合物を選択し、これを基に^<11>Cよりも半減期の長いポジトロン放出核である^<18>Fを組み込んだトレーサーを設計した。^<18>Fの導入は文献既知の4-ニトロベンズアルデヒドへの芳香族求核置換反応を活用することとし、4-フルオロベンズアルデヒドと中間体アミンとの還元的アルキル化反応によりトレーサー化合物を合成する経路を確立することができた。現在、PET合成装置でのトレーサー合成を検討中である。

使用PET示踪剂合成仪利用快速甲基化反应合成了基于神经元一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂3-Br-7-NI的结构设计的PET探针。我们成功合成了^11CH_3基团引入的示踪剂，其比放射性为400-800MBq，可应用于猴子。去年进行的实验表明，当示踪剂给予正常猴子时，它可以穿过血脑屏障，并且在脊髓中没有观察到积聚。因此，我们通过神经结扎创建了神经病理性疼痛模型猴，给予合成的PET示踪剂，并观察其动态。结果，尽管它甚至在病理猴子中也到达了脊髓，但在 nNOS 被认为被激活的脊髓区域没有观察到特异性积累。其原因是：（1）所建立的神经性疼痛模型猴不完整，未发生nNOS的慢性激活；（2）由于抑制剂对nNOS的亲和力较低，未发生足够的积累；（3）已达到平衡。在根据^ 11 C的半衰期设定的观察时间内没有达到。因此，我们选择了比 3-Br-7-NI 具有更高 nNOS 亲和力的抑制剂 AR-R 化合物作为新的 PET 示踪剂候选化合物，并在此基础上我们选择了抑制剂 AR-R 化合物，其具有比^ 11 C更长的半衰期，并且我们设计了包含^ 18 F（发射核）的示踪剂。利用文献中已知的4-硝基苯甲醛的芳香族亲核取代反应引入^ 18 F，并通过4-氟苯甲醛与中间体胺之间的还原烷基化反应合成示踪化合物，从而建立了一条路线。 。我们目前正在考虑使用 PET 合成仪进行示踪剂合成。