不斉合成手法に基づくプロスタグランジン分子リガンドの設計

基于不对称合成方法的前列腺素分子配体设计

基本信息

批准号：
08651025
负责人：
古田享史
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08651025/
关键词：
プロスタグランジン受容体抗腫瘍性PG 分子リガンド

项目摘要

プロスタグランジン受容体特異的人工分子リガンドの効率合成のための高選択的合成プロセスについては、その基本骨格の構築に関して金属有機化合物の活用によりほぼ確立することができた。また、受容体機能解析のための受容体分子リガンドを設計し、合成することができた。具体的には、抗腫瘍性プロスタグランジンとして知られるΔ^<12>-PGJ_2の人工類緑体であるΔ^7-PGA_1メチルエステルを構造修飾し、化学的および生物学的に安定で高い活性を持つ分子を設計し、合成した。Δ^7-PGA_1メチルエステルは血清中極めて迅速に代謝されてしまうことが確認されているが、創製した分子リガンドは代謝安定性が大幅に改善された。続いて、抗腫瘍性PGの活性発現に直結した受容体タンパク質の捕獲、同定を目的とした光親和性標識用分子プローブの設計を検討した。抗腫瘍性PG類は従来の局所ホルモン作用を示すプロスタグランジンとは異なり、その受容体は細胞膜ではなく細胞内に存在すると考えられている。そこで、創製した分子リガンドに、脂溶性で、光感応性のアジト基と検出のための放射核種を導入した分子プローブを設計し、有機金属手法を活用して合成することができた。現在、この分子プローブを用いた生化学実験が進行中である。J型プロスタグランジン類の側鎖部分の系統的構造修飾による人工リガンドの創製についても検討し、既にいくつかの候補化合物の合成にも成功している。これらの化合物とプロスタグランジン受容体との相互作用についても検討していく予定である。

高度选择性的合成过程，用于有效合成前列腺素受体特异性人工分子配体，主要是通过利用金属有机化合物来建立其碱性骨架的基本骨架。另外，可以设计和合成用于受体功能分析的受体分子配体。具体而言，δ^7-PGA_1甲基酯是一种被称为抗肿瘤前列腺素的Δ^^<12> -pgj_2的人造石膏，在结构上修饰以设计和合成化学和生物学稳定的分子。已经证实，在血清中将δ^7-PGA_1甲基酯非常快速地代谢，但是产生的分子配体具有显着改善的代谢稳定性。接下来，我们研究了用于光性标记的分子探针的设计，该探针旨在捕获和鉴定与抗肿瘤PGS活性表达直接相关的受体蛋白。与传统的前列腺素不同，它表现出局部激素作用，其受体被认为存在于细胞中，而不是在细胞膜中。因此，设计了一个分子探针，其中将脂解，光敏的隐藏组和用于检测的放射性核素被引入创建的分子配体中，并能够使用有机金属法进行合成。当前，使用该分子探针的生化实验正在进行中。我们还通过系统地修改J型Prostaglandins的侧链部分，研究了人工配体的创建，并已经成功地合成了几种候选化合物。我们还将研究这些化合物与前列腺素受体之间的相互作用。