神経変性疾患の病態形成におけるオートファジーの役割

自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

• 批准号: 18023043
• 负责人: 水島 昇
• 金额: $ 5.06万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023043/
• 关键词: オートファジー; ユビキチン; タンパク質品質管理; タンパク質凝集体; 封入体; 神経変性疾患; ノックアウトマウス

オートファジーは細胞質成分をリソソームで分解する主要なバルク分解機構である。オートファジーの中心的な役割は飢餓応答であるが、他に神経細胞のような非増殖性の細胞での細胞質成分の正常な代謝回転にも重要な役割を果たすと考えられている。昨年度は、オートファジーに必須であるAtg5の神経系特異的ノックアウトマウスの解析から、オートファジーが生理的条件下での神経細胞内の品質管理に重要な役割を果たすことを明らかにした。本年度はその蓄積産物として、GST、チトクロームC、p62などを明らかにし、その蓄積の意義について検討をおこなった。また線虫では神経軸索のガイダンスとオートファジーの双方に必要な因子としてUNC51が知られているが、今回私たちはその哺乳ホモログであるULK1が実際にオートファジーで機能すること、さらにその新規結合因子としてFIP200を同定し、それがオートファジーに必須であることを示した。これらの成果はULK1複合体がオートファジーと軸索ガイダンスにどのように機能しているかを明らかにしていく上で大変重要であると考えられる。また、完全にオートファジー活性を欠損したマウスはオートファジーの生理的意義を知る第一歩としては有用であるが、非常に極端なモデルである。今回、オートファジー活性が低下した新しいマウスモデルの作製に成功した。現在、神経変性疾患モデルマウスとオートファジー活性低下マウスを交配し、異常タンパク質蓄積の程度や神経変性の程度を組織学的に解析している。このマウスモデルは今後より多くの病態におけるオートファジーの役割の解析に有用であると考えられる。

自噬是溶酶体降解细胞质成分的主要大量降解机制。自噬的核心作用是饥饿反应，但也据信在非增殖性细胞（如神经元）的细胞质成分的正常周转中起着重要作用。去年，对自噬必不可少的ATG5的神经系统特异性敲除小鼠的分析表明，自噬在生理条件下神经内神经元质量控制中起重要作用。今年，我们阐明了GST，细胞色素C，P62等积累产品，并检查了它们积累的重要性。此外，UNC51被称为神经轴突引导和神经轴突中自噬所必需的因素，但现在我们将FIP200鉴定为一种新型结合因子，表明其哺乳动物同源物ULK1实际上在自噬中起作用，并且对自噬是必不可少的。这些结果被认为在阐明ULK1复合物如何在自噬和轴突指导中起作用非常重要。此外，完全缺乏自噬活动的小鼠是了解自噬的生理意义的第一步，但是极端的模型。这次，我们成功地创建了一种新的鼠标模型，其自噬活动减少。当前，对神经退行性疾病模型和具有降低的自噬活性的小鼠的小鼠进行了跨性的跨性，并且通过组织学分析了异常的蛋白质积累和神经变性的程度。人们认为该小鼠模型可用于分析自噬在将来更具病理条件中的作用。

项目成果

FIP200, a ULK-interacting protein, is required for autophagosome formation in mammalian cells.

• DOI: 10.1083/jcb.200712064
• 发表时间: 2008-05-05
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Hara T;Takamura A;Kishi C;Iemura S;Natsume T;Guan JL;Mizushima N
• 通讯作者: Mizushima N

Methamphetamine inhibits antigen processing, presentation, and phagocytosis.

• DOI: 10.1371/journal.ppat.0040028
• 发表时间: 2008-02-08
• 期刊: PLOS PATHOGENS
• 影响因子: 6.7
• 作者: Talloczy, Zsolt;Martinez, Jose;Joset, Danielle;Ray, Yonaton;Gacser, Attila;Toussi, Sima;Mizushima, Noboru;Nosanchuk, Josh;Goldstein, Harris;Loike, John;Sulzer, David;Santambrogio, Laura
• 通讯作者: Santambrogio, Laura

Regulation of Intracellular Accumulation of Mutant Huntingtin by Beclin 1

• DOI: 10.1074/jbc.m600364200
• 发表时间: 2006-05-19
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Shibata, Mamoru;Lu, Tao;Yuan, Junying
• 通讯作者: Yuan, Junying

Transgenic models of autophagy

自噬的转基因模型

• 发表时间: 2006
• 作者: Kamimoto;T.;Shoji;S.;Hidvegi;T.;Mizushima;N.;Umebayashi;K.;Perlmutter;D.H.;Yoshimori;T.;水島昇;Mizushima N
• 通讯作者: Mizushima N

Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice

• DOI: 10.1038/nature04724
• 发表时间: 2006-06-15
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Hara, Taichi;Nakamura, Kenji;Mizushima, Noboru
• 通讯作者: Mizushima, Noboru