PSD-95パルミトイル化酵素によるAMPA受容体動態制御機構の解明

PSD-95棕榈酰化酶阐明AMPA受体动力学调节机制

• 批准号: 18022054
• 负责人: 深田 正紀
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: National Institute for Physiological Sciences (2007)National Institute for Longevity Sciences,NCGG (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18022054/
• 关键词: 脂質修飾; パルミトイル化; 酵素; シナプス; グルタミン酸受容体; AMPA受容体; 神経科学; 生化学

シナプス伝達効率は神経活動依存性に柔軟に変化することから、記憶や学習の分子基盤を成すと考えられている。中でもグルタミン酸受容体の一つであるAMPA受容体は神経活動依存性にダイナミックにシナプスに輸送され、シナプス可塑性の中心的な役割を果たす。最近、私どもは足場蛋白質PSD-95の局在を制御するパルミトイル化脂質修飾酵素(P-PAT)を同定し、P-PATがPSD-95のパルミトイル化を介してAMPA受容体のシナプス膜での発現量を調節することを明らかにした。本研究では神経活動によるP-PATの活性制御機構の解明を通じて、AMPA受容体の動態制御機構を明らかにする。本年度の研究実績は以下のとおりである。P-PATはDHHC2,3,7,15という4種類の分子種から構成されているが、これら4種類のパルミトイル化酵素のどの分子種がグルタミン酸受容体の下流で調節されているかは不明であった。今年度、私どもはグルタミン酸受容体の下流で制御されうる酵素はDHHC2およびDHHC15のサブファミリーであることを見出した。また、興味深いことにDHHC3は細胞体のゴルジ装置に特異的に局在し、一方DHHC2は樹状突起内のシナプス近傍にも存在していることを見出した。さらに、私どもはP-PATがPSD-95のパルミトイル化を介してAMPA受容体の恒常性維持に関わっていることを見出した(グルタミン酸受容体の抑制→P-PATの活性化→PSD-95のパルミトイル化レベルの上昇→AMPA型グルタミン酸受容体のシナプスへの集積→神経活動の維持)(則竹ら投稿準備中)。この知見はシナプス活動がある一定範囲内で安定に維持されるという現象(例えばsynaptic scaling)を理解する上でも重要であると考えられる。このように今年度の研究計画は達成できたと考えている。

由于突触传递效率根据神经活动灵活变化，因此被认为构成了记忆和学习的分子基础。 AMPA 受体是谷氨酸受体之一，根据神经元活动动态转运至突触，并在突触可塑性中发挥核心作用。最近，我们鉴定了一种控制支架蛋白PSD-95定位的棕榈酰化脂质修饰酶（P-PAT），并发现P-PAT通过PSD-95的棕榈酰化作用于AMPA受体的突触膜。来调节 的表达水平。在本研究中，我们将通过阐明神经活动控制P-PAT活性的机制来阐明控制AMPA受体动态的机制。今年的研究成果如下。 P-PAT 由 DHHC2、3、7 和 15 四种分子组成，但尚不清楚这四种棕榈酰化酶中的哪一种分子在谷氨酸受体 Ta 下游受到调节。今年，我们发现谷氨酸受体下游可以调节的酶是DHHC2和DHHC15亚家族。有趣的是，我们还发现DHHC3专门位于细胞体的高尔基体中，而DHHC2也存在于树突的突触附近。此外，我们发现P-PAT通过PSD-95的棕榈酰化参与维持AMPA受体稳态（谷氨酸受体的抑制→P-PAT的激活→PSD-95棕榈酰化水平的增加→突触处AMPA型谷氨酸受体的积累） → 维持神经活动）（Noritake 等人准备提交）。这些知识被认为对于理解突触活动稳定维持在一定范围内的现象（例如，突触缩放）很重要。这样，我相信我已经实现了今年的研究计划。

项目成果

Renal defects associated with improper polarization of the CRB and DLG polarity complexes in MALS-3 knockout mice.

• DOI: 10.1083/jcb.200702054
• 发表时间: 2007-10-08
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Olsen O;Funke L;Long JF;Fukata M;Kazuta T;Trinidad JC;Moore KA;Misawa H;Welling PA;Burlingame AL;Zhang M;Bredt DS
• 通讯作者: Bredt DS

てんかん関連蛋白質LGI1はシナプス伝達を制御する

癫痫相关蛋白 LGI1 控制突触传递

• 发表时间: 2007
• 作者: 深田優子;ら
• 通讯作者: ら

PSD-95パルミトイル化酵素の活性制御機構の解明

PSD-95棕榈酰化酶活性控制机制的阐明

• 发表时间: 2007
• 作者: 深田正紀;ら
• 通讯作者: ら

IQGAP3, a novel effector of Racl and Cdc42, regulates neurite outgrowth.

IQGAP3 是 Racl 和 Cdc42 的新型效应器，调节神经突生长。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Cell Sci 120
• 作者: Mori;I;Wang. S
• 通讯作者: Wang. S

Identification of Golgi-localized acyl transferases that palmitoylate and regulate endothelial nitric oxide synthase.

• DOI: 10.1083/jcb.200601051
• 发表时间: 2006-07-31
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Fernández-Hernando C;Fukata M;Bernatchez PN;Fukata Y;Lin MI;Bredt DS;Sessa WC
• 通讯作者: Sessa WC