ヒト動原体蛋白質Mis12複合体の異常とがん化

人类着丝粒蛋白 Mis12 复合体异常与癌变

基本信息

批准号：
18012024
负责人：
小布施力史
金额：
$ 6.53万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は、最近ヒトの動原体タンパク質Mis12複合体を精製し、構成因子の同定に成功した。その中には低分化度の腫瘍で高発現していることが知られているHEC1/KNTC2およびAF15q14が含まれていた。本課題は、ヒトMis12複合体の構成因子の機能発現異常とがん細胞の形質の変化との共役についてアプローチすることを目的とした。本年度は、M期チェックポイントで重要な役割を果たすBub1、BubR1が、それぞれのTPRモチーフを介して、Mis12複合体の構成因子であるBlinkin/AF15q14のN末端領域と結合することをみいだした。また、その結合を阻害することにより、チェックポイント機能の欠損、微小管結合能の欠損を示す表現型が得られた。これらの結果は、M期チェックポイントネットワークの動原体側の分子基盤を初めて明らかにしたものであり、がん化との関わりにおいて大変価値の高いものであると思われる。また、Blinkin/AF15q14はMis12、Zwint-1、HEC複合体と直接結合することが明らかとなり、微小管と相互作用するとの報告もあることから、キネトコアの構造的、制御的な要の因子であることが示唆された。また、Mis12複合体の構成因子のhMis14/DC8は、HP1、Blinkin/AF15q14、hMis13/c20orf172の3者と相互作用することから、Mis12複合体の中で染色体とouter kinetochoreを結ぶ要の分子であることが示唆された。

申请人最近纯化了人类丝粒蛋白MIS12复合物，并成功地识别了成分因素。其中包括HEC1/KNTC2和AF15Q14，已知在低差异肿瘤中高度表达。这个目标是接近人类MIS12复合物的组成因子异常功能表达，随着癌细胞性状的变化。今年，我们发现在M相检查点中起重要作用的BUB1和BUBR1通过各自的TPR基序结合了Blinkin/AF15Q14的N末端区域，这是MIS12复合物的组成型因子。此外，抑制结合导致表型，表明检查点功能缺陷和微管结合能力的缺陷。这些结果是第一个阐明M相检查点网络中心层面上的分子基础的结果，并被认为与癌症发展有关。此外，已经揭示了Blinkin/AF15Q14直接与MIS12，ZWINT-1和HEC复合物结合，并据报道与微管相互作用，这表明它是动力学的关键结构和调节因素。此外，HMIS14/DC8是MIS12复合物的组成因子，与三方相互作用：HP1，Blinkin/AF15Q14和HMIS13/C20ORF172，这表明它是关键分子在Mis12复合物中与外部Kinetochore连接起来的关键分子。