中枢脱髄疾患の発症機序におけるガングリオシドの果たす役割の解明

阐明神经节苷脂在中枢性脱髓鞘疾病发病机制中的作用

基本信息

批准号：
17046022
负责人：
楠進
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Kinki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

われわれはGuillain-Barre症候群などの免疫性神経疾患における抗ガングリオシド抗体の解析をしてきたが、最近二種類のガングリオシドの混合抗原(複合体)に対して強く反応する抗体を見出した。二種類のガングリオシドの糖鎖が相互作用して新たなエピトープを形成すると考えられる。とくにGD1aとGD1bあるいはGD1bとGT1bの複合体に対して特異性をもつ抗体は、人工呼吸器を必要とするなどの重症GBSにみられることが多い。またフィッシャー症候群では抗GQ1b抗体の上昇が知られるが、複合体との反応をしらべることにより、GQ1b特異的、GQ1b/GM1特異的、GQ1b/GD1a特異的の三種類が存在することがわかった。ガングリオシド複合体を認識することが、神経障害の病態にどのような意義をもつのか今後の検討が必要である。一方、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の病態とガングリオシドの関わりを解明するために、複合型ガングリオシドを欠くGM2/GD2合成酵素遺伝子ノックアウトマウス(C57BL/6マウスをバックグラウンドとする)をmyelin-oligodendrocyte glycoprotein(MOG)で感作してEAEを作成した。野生型にもノックアウトマウスにもEAEの発症をみたが、ノックアウトマウスでは発症が平均で5日遅延し、有意差がみとめられた。受け身移入実験では、野生型とノックアウトマウス由来のMOG特異的T細胞を、別の野生型に移入しても差異はなかったが、野生型由来の同細胞を、野生型とノックアウトマウスに移入すると、ノックアウトマウスでEAE発症が遅延した。以上から、複合型ガングリオシドを欠くことは、T細胞の活性化には影響しないが、EAEの発症を遅延させることがわかった。すなわち、活性化Tリンパ球の血液脳関門透過性やミエリンへの接着などに影響を及ぼしている可能性が考えられ、その詳細な機序を今後解明する必要がある。

我们已经分析了免疫神经系统疾病（例如Guillain-Barre综合征）中的抗缠结抗体，最近我们发现抗体对两种类型的神经节剂的混合抗原（络合物）强烈反应。据认为，两个神经节剂的糖链相互作用以形成新的表位。经常在严重的GB中看到特定于GD1A和GD1B或GD1B复合物的抗体，例如需要呼吸机。此外，尽管通过检查与复合物的反应，抗GQ1B抗体的升高在Fisher综合征中是已知的，但发现有三种类型：GQ1B特异性，GQ1B/GM1特异性，GQ1B/GD1A特异性。需要考虑未来的考虑来确定识别神经苷复合物在神经系统疾病病理学中的重要性。同时，为了澄清实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的病理和神经节剂之间的关系，EAE是通过使GM2/GD2合酶基因敲除小鼠（C57BL/6小鼠在背景中缺乏复杂的神经脂化的GM2/GD2合酶基因基因敲除小鼠（C57BL/6小鼠））创建的，该基因与髓磷脂 - oligoligydendrocopopopopropyte（Myelin-Oligoprocoprote）（Myelin-Oligydendrocoprote）（Myelin-Oligydendrocoprote）在野生型和基因敲除小鼠中观察到EAE的发作，但平均而言，敲除小鼠的发作延迟了5天，导致观察到显着差异。在被动转移实验中，转染到另一种野生型时，来自野生型和基因敲除小鼠的MOG特异性T细胞没有差异，但是当转染到野生型和敲除小鼠中时，EAE发育延迟了敲除小鼠。从以上发现，缺乏复杂的神经节苷脂不会影响T细胞的激活，而是延迟了EAE的发作。换句话说，可能会影响活化的T淋巴细胞的血脑屏障渗透性和对髓磷脂的粘附，并且有必要阐明这些详细的机制。