分子疫学的手法を用いた我が国の家族性子宮内膜癌の病態解明と疫学

利用分子流行病学方法阐明日本家族性子宫内膜癌的病理学和流行病学

• 批准号: 17015045
• 负责人: 平井 康夫
• 金额: $ 3.52万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17015045/
• 关键词: 子宮内膜癌; アムステルダムクライテリア; HNPCC; 家族性子宮内膜癌; MSI; MMR遺伝子; hMSH2遺伝子; hMLH1遺伝子

子宮内膜癌患者1963例に対する継続的かつ詳細な家系調査の結果、28例(約1.4%)のHNPCCの新アムステルダムクライテリアを満たす家族性子宮内膜癌症例(家系)を発見した。この結果より本邦における新アムステルダムクライテリアを満たす家族性子宮内膜癌は全子宮内膜癌の約1.4%程度に存在する。家族性子宮内膜癌の発癌にはHNPCCの原因遺伝子であるMMR遺伝子の異常の関与が示唆されている。HNPCCにおいてはhMLH1、hMSH2、hMSH6遺伝子の生殖細胞変異が重要と推測した。現在まで119例の子宮内膜癌症例のMSI解析を実施し、36例(30%)にMSI陽性を検出した。この頻度は他臓器癌のMSI陽性率に比し、極めて高率であり子宮内膜癌の発癌機構にMSIが深く関与していることが示唆された。MSIを認めた26例中16例(約61%)にhMLH1の発現低下が免疫組織学的に高頻度に観察され、煩雑なMSI解析を簡便な免疫組織化学的手法で代用できる可能性とともにMSIとhMLH1蛋白の発現低下との密接な関連性が明らかとなった。MMR遺伝子であるhMLH1およびhMSH2遺伝子の生殖細胞変異を解析した結果、14例中2例でhMSH2遺伝子の、1例でhMLH1遺伝子の生殖細胞変異を認めた。健常日本人の大規模なデータがないためhMSH2遺伝子のミスセンス変異は遺伝子多型の可能性も否定できないが、hMLH1遺伝子のナンセンス変異は確実な機能的遺伝子変異といえた。この結果、MSI陽性子宮内膜癌の約6%にMMR遺伝子の生殖細胞変異が示され、家族性子宮内膜癌のスクリーニング法として、MSI解析が新アムステルダム基準よりは有用性が高いことが示された。またHNPCCの臨床的診断基準である新アムステルダム基準では家族性子宮内膜癌の一部しか発見できていない事実を明らかにした。

通过对1963例子宫内膜癌患者进行持续、详细的家庭调查，我们发现28例家族性子宫内膜癌病例（家族）符合HNPCC的新阿姆斯特丹标准（约1.4%）。这些结果表明，符合新阿姆斯特丹标准的家族性子宫内膜癌约占日本所有子宫内膜癌的 1.4%。有人认为，MMR 基因（HNPCC 的致病基因）的异常与家族性子宫内膜癌的癌变有关。我们假设 hMLH1、hMSH2 和 hMSH6 基因的种系突变在 HNPCC 中很重要。迄今为止，已对119例子宫内膜癌进行了MSI分析，发现36例（30%）MSI呈阳性。与其他器官癌的MSI阳性率相比，该频率极高，提示MSI深入参与子宫内膜癌的癌变机制。在 26 例 MSI 病例中，有 16 例（约 61%）经常通过免疫组织学观察到 hMLH1 表达降低，这与 hMLH1 蛋白表达降低之间存在密切关系。对 MMR 基因 hMLH1 和 hMSH2 种系突变的分析显示，14 例中有 2 例出现 hMSH2 基因种系突变，1 例出现 hMLH1 基因种系突变。虽然由于缺乏日本健康受试者的大规模数据，我们不能排除hMSH2基因的错义突变是基因多态性的可能性，但hMLH1基因的无义突变绝对可以说是功能性基因突变。结果显示，大约 6% 的 MSI 阳性子宫内膜癌存在 MMR 基因种系突变，这表明 MSI 分析作为家族性子宫内膜癌的筛查方法比新阿姆斯特丹标准更有用。研究还发现，新的阿姆斯特丹标准（HNPCC 的临床诊断标准）只能检测出一小部分家族性子宫内膜癌。

项目成果

Phase II trial of 3-h infusion of paclitaxel in patients with adenocarcinoma of endometrium : Japanese Multicenter Study Group

子宫内膜腺癌患者输注紫杉醇 3 小时的 II 期试验：日本多中心研究组

• 发表时间: 2004
• 期刊: Gynecol Oncol 94
• 作者: Hirai Y

CA125 regression during neoadjuvant chemotherapy as an independent prognostic factor for survival in patients with advanced ovarian serous adenocarcinoma

• DOI: 10.1016/j.ygyno.2004.09.020
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: GYNECOLOGIC ONCOLOGY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Tate, S;Hirai, Y;Hasumi, K
• 通讯作者: Hasumi, K

Met688Ile and Leu390Phe of the MSH2 gene are not functional mutations, but polymorphisms in Japanese individuals

MSH2基因的Met688Ile和Leu390Phe不是功能性突变，而是日本个体的多态性

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Genet Cytogenet 155(1)
• 作者: Banno K;Susumu N;Nozawa S;Sugano K
• 通讯作者: Sugano K